靶向端粒以克服晚期黑色素瘤的治疗耐药性

威斯塔研究所(Wistar Institute)与德克萨斯大学(University of Texas)西南医学中心(The University of Texas Southwestern Medical Center)合作进行的一项研究已经证明，靶向异常活跃的端粒酶可以治疗耐药性黑色素瘤。该研究发表在该杂志上临床癌症研究。

靶向疗法和免疫检查点阻断疗法的引入使晚期黑色素瘤患者的治疗方案发生了革命性的变化。然而，这些新方法的长期治疗益处仍然受到治疗耐药性的阻碍，这种耐药性可以通过不同的机制发展。

几种癌症类型的标志，包括黑色素瘤，是由于调节元素中的突变引起的端粒酶活性的异常调节端粒酶基因，这导致蛋白质的产生增加。端粒酶是一种酶，其负责保护复制过程中染色体末端的完整性。虽然在不受主动增殖的大多数正常成年细胞中不存在，但端粒酶在癌细胞中重新激活，允许连续的细胞分裂并使它们不朽。

“我们的工作提供了临床前证据，靶向异常的端粒酶活性可能提供一种克服治疗耐药性和实现长期黑色素瘤控制的通用策略，”首席研究员Meenhard Herlyn, D.V.M, D.Sc说。卡斯帕·威斯塔黑色素瘤研究教授，威斯塔研究所黑色素瘤研究中心主任。

秘密和他的合作者使用了先前描述的改性端粒酶底物，称为6-Thio-DG，以损害端粒酶活性通过诱导端粒功能障碍。他们表明，6-Thio-Dg诱导细胞死亡在黑色素瘤细胞中携带BRAF基因中的突变而不影响正常皮肤细胞的活力，并且损害了在小鼠中移植的几种BRAF-突变体黑素瘤细胞系的生长。BRAF基因在大约黑色素瘤的大约一半中突变。

该团队还研究了6-Thio-DG治疗，以阻止治疗抗性黑素瘤细胞的增殖和肿瘤生长的能力。他们创造了一个大型人的人黑素瘤具有获得性抗性的细胞系治疗和免疫疗法，显示了对这些的普遍敏感性细胞6-硫代dg的体外和体内小鼠模型。

“我们的结果增加了支持证据支持，支持端粒与端粒之间的重要关系端粒酶赫林实验室的首席科学家、该研究的第一作者高张博士说。“我们的数据表明，6-硫代dg可以作为一线和二线治疗后的单一治疗，以延长耐药性发生后的疾病控制，或与一线治疗联合使用，以克服内在耐药性。”

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