新的靶向治疗方案可以控制黑色素瘤

皮肤黑色素瘤是一种特别隐蔽的癌症，是导致绝大多数皮肤癌死亡的原因，也是30岁以下人群中最常见的癌症之一。针对晚期黑色素瘤的靶向治疗已经取得了成功，靶向治疗是指通过靶向关键分子干扰癌细胞分裂和生长的药物，特别是当多种药物联合使用时。虽然靶向治疗的组合可以改善患者的预后，但任何剩余的癌细胞都可能导致耐药性。最近发表于癌症的发现表明改变给药时间表可以改善结果，从而在疾病小鼠模型中产生更完全的反应。

“我们正在寻求优化靶向治疗的组合和这些治疗的时间表，这样我们就可以改善肿瘤的收缩，并最大限度地减少患者的潜在毒性，”安德鲁·阿普林博士说，他是nci指定的杰斐逊健康Sidney Kimmel癌症中心基础研究副主任和癌细胞生物学和信号传导(CCBS)项目负责人。

Aplin博士和他在Jefferson(费城大学+托马斯杰斐逊大学)的高级博士后研究员Jessica Teh博士，研究了两种fda批准的靶向药物组合对移植到小鼠身上的人类黑素瘤的影响。虽然一种药物，MEK抑制剂，通常用于晚期黑色素瘤，另一种药物，CDK4/6抑制剂，palbociclib，目前已被fda批准用于治疗雌激素受体阳性乳腺癌患者。虽然MEK抑制剂是黑色素瘤治疗方案的一部分，但palbociclib正在进入用于黑色素瘤人群的临床试验。

当两种药物都断断续续给予时，肿瘤生长在一周的药物假期后增加，大约八周后肿瘤对治疗产生耐药性。然而，如果一种药物持续使用，而另一种药物断断续续地使用，无论哪种药物持续使用，肿瘤都缩小并保持较小。

进一步探索这一结果，研究人员注意到，在持续抑制MEK的情况下，肿瘤始终变小，有些缩小到无法检测到的水平。然而，持续的CDK4/6抑制显示出一些在其他方案中没有观察到的毒性。因此，连续给予MEK抑制剂和间歇给予CDK4/6抑制剂的组合是小鼠最有效的方案。

在最初对优化的药物方案做出反应后，一些肿瘤显示出耐药性，并在药物存在的情况下开始生长。然而，研究人员发现了导致肿瘤耐药的几种机制，使他们深入了解哪些药物可以对抗耐药癌症．

阿普林博士说:“令人惊讶的是，抗药性的机制最终都是通过一个信号通路传导的，但它们开始的方式往往不同。”当使用一种新的药物mTOR抑制剂阻断这一常见通路时，除了继续优化的治疗方法外，耐药性被有效地关闭，肿瘤重新缩小。虽然还需要证明它对人类患者有效，但这篇论文提供了一种可测试的方法，优化目前可用的黑色素瘤治疗药物。由于这些药物已经通过了fda的安全测试，患者可能在几年内就能获得，而不是几十年。

为此，研究人员与苏黎世大学和MD安德森癌症中心合作，对黑色素瘤进行了测试肿瘤来自接受相同靶向治疗的人类患者的样本。在小鼠模型中发现的共同途径也在人类肿瘤中发现，这表明在具有相同基因的患者中，耐药性确实可以被阻断药物就像老鼠一样。

阿普林博士将这一雄心勃勃的项目的启动归功于西德尼·坎摩尔癌症中心(Sidney Kimmel Cancer Center)以及黑色素瘤研究联盟(Melanoma Research Alliance)的外部支持。阿普林说:“他们在项目开始时支持我们，如果没有这笔资金，我们就不可能完成这项工作。”

阿普林博士的重大研究进展是悉尼坎摩尔癌症中心(Sidney Kimmel Cancer Center)开发治疗黑色素瘤新策略的更大努力的一部分。研究小组同时关注皮肤和葡萄膜黑素瘤Sidney Kimmel癌症中心主任Karen Knudsen说:“我们正在快速跟踪发现进入临床环境，并为费城地区的患者带来新的治疗选择。”

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