联合用药克服了黑色素瘤免疫治疗的障碍

免疫疗法是一种刺激患者免疫细胞攻击肿瘤的治疗方法。它们对黑色素瘤(一种常见且具有侵袭性的皮肤肿瘤)非常有效，但对大多数患者无效。为了解决这一问题，研究人员正在努力找出使免疫疗法成功的因素，以及可能限制免疫疗法的因素。最终目标是为免疫疗法开辟新的途径，使其在黑色素瘤和其他潜在癌症中更有效。

某些免疫细胞，称为CD8 T细胞(或细胞毒性T淋巴细胞)，可以识别和杀死黑色素瘤细胞，从而有可能根除肿瘤。免疫疗法刺激CD8 T细胞更有力地攻击肿瘤。但是CD8 T细胞的活性可以被肿瘤中存在的其他免疫细胞所抑制。

研究一个子集黑素瘤EPFL的米歇尔·德·帕尔马(Michele De Palma)和洛桑大学(University of Lausanne)的丹尼尔·斯潘塞(Daniel Speiser)领导的研究人员已经确认了这些患者巨噬细胞是导致对领先的免疫疗法PD-1检查点封锁产生耐药性的罪魁祸首。

”的存在免疫细胞执行或抑制细胞毒性免疫反应对于限制不受控制的细胞毒性免疫反应的潜在有害影响至关重要免疫反应这种情况可能会导致自身免疫或器官损伤，”德帕尔马说。“问题是，肿瘤劫持了这些调节机制，使其对自身有利，因此它们可以在免疫系统的控制下生长。”

通过分析从患者肿瘤中获得的样本，Speiser和他的同事发现CD8 T细胞释放信号，间接吸引巨噬细胞到肿瘤中，在黑色素瘤中建立它们所称的“危险连接”。

“这是一种恶性循环，”斯潘塞说。“好的一面是CD8 T细胞会被某些特定的物质激活肿瘤抗原和启动一种潜在的对肿瘤有益的免疫反应。不利的一面是，当CD8 T细胞被激活时，也会在黑色素瘤中诱导产生一种叫做CSF1的蛋白质，它会吸引巨噬细胞。”的确，吸引大量CD8 T细胞的黑素瘤经常包含大量巨噬细胞，这可能削弱PD-1免疫治疗的效果。

巨噬细胞一旦被聚集到肿瘤中，就会抑制CD8 T细胞并抑制抗肿瘤免疫反应。但当科学家们在黑色素瘤的实验模型中使用一种药物来消除巨噬细胞时，他们发现PD-1检查点封锁免疫疗法的疗效大大提高。

该研究结果支持了在含有大量CD8 T细胞和巨噬细胞的黑色素瘤患者中，结合PD-1免疫疗法破坏巨噬细胞制剂的临床试验。De Palma说:“与针对肿瘤生长的特定致癌基因的靶向疗法相反，免疫疗法在很大程度上缺乏能够预测患者对治疗是否有反应的生物标志物。”

“我们的研究表明，评估巨噬细胞的丰度和CD8 t细胞的环境存在，例如通过测量巨噬细胞特异性表达的基因细胞-可用于对接受更有效的免疫治疗组合的患者进行分层，”Speiser说。

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