fda批准的治疗糖尿病和肥胖的药物可能会减少可卡因的复发，并帮助成瘾的人戒掉这个习惯

可卡因和其他滥用药物劫持了大脑中的自然奖励回路。在某种程度上，这就是为什么戒烟如此困难的原因。此外，复发率徘徊在40%到60%之间，与高血压和1型糖尿病等其他慢性疾病的复发率相似。

宾夕法尼亚大学(University of Pennsylvania)行为药理学家和神经学家希斯·施密特(Heath Schmidt)研究了长期接触可卡因、尼古丁和处方阿片类药物等药物对大脑的影响，以及这些变化是如何促进戒掉毒瘾的人复发的。最近发表在《自然》杂志上的一篇论文神经精神药理学美国每年有90万人接触可卡因成瘾的治疗方法。

“作为一个基本的科学家，我对大脑在禁欲期间的脑功能如何以及脑中的脑中的血迹如何以及脑中的神经适应如何促进复发回到慢性药品,”他解释道。“从临床医生的角度来看，他们正在寻找预防复发的药物。作为基础科学家，我们的目标是利用复发的动物模型来识别治疗可卡因成瘾的新药物。”

Penn护理和Penn医学的施密特和同事已经假设了在寻求食物中发挥作用的大脑中的神经机制和神经电路可能与这些毒品的关键重叠。通过几个实验，他们发现激活胰高血糖素肽1（GLP-1）的受体，一种减少食物摄入量和血糖水平的激素的药物实际上可以降低寻找可卡因的欲望。更重要的是，有几种用于治疗已经靶向GLP-1受体的糖尿病和肥胖症的FDA批准的药物。

“我们的第一个问题之一 - 我们真的只是好奇的是，可卡因在所有情况下都会影响瘦素，胰岛素，GLP-1等代谢因素的循环水平，已被证明调节食物摄入量？”施密特说，施密特，其主要任命是在宾恩的护理学院。

研究小组从一个简单的大鼠动物模型实验中得到了答案:摄入可卡因21天后抽血发现GLP-1激素水平下降。虽然合成和释放这种激素的原代细胞在小肠中被发现，但在大脑中也有一种叫做孤束核的来源。

“了解了所有这些，我们对GLP-1产生了兴趣，”施密特说。“它真的在调节可卡因介导的行为中起作用吗?”

从那里，研究小组锁定了GLP-1受体和激活它们的药物，也就是所谓的受体激动剂。为了测试这些药物的功效，施密特和他的同事们使用了一种动物模型与老鼠复发。对于为期三周的时间，大鼠可以按照它们所需的静脉内输注可卡因的杠杆输注。平均而言，动物每天都自我施用28个可卡因输注。

然后科学家们换掉了盐水的可卡因，导致撤退期。杠杆压力率显着下降。

“那时候，我们认为吸毒已经绝迹了，”施密特说。“然后，我们通过让老鼠再次接触药物本身或在自我给药阶段与药物配对的线索，比如当杠杆被按下时，一盏灯就会亮起来，从而恢复了药物寻求。”

再次大鼠以高速率抑制杠杆，这表明他们正在寻求药物 - 类似于上瘾的人类复发。

研究人员接下来将动物预处理了动物的一种用于糖尿病和肥胖治疗，Exendin-4的FDA批准的药物，以确定它是否可以减少或完全抵抗可卡因寻求。结果表明，在急性注射可卡因和戒断期间，急性注射可卡因和重新接触环境线索后，显着降低。

“这告诉我们，Exendin-4可以阻止可卡因本身的影响，但也可以阻止先前与可卡因配对的刺激，”施密特指出。“这真的很令人兴奋，因为这是首次证明GLP-1系统，以及针对该系统的药物，可能在可卡因寻求和复发中发挥重要作用。”这些研究的另一个真正有趣的方面是剂量。”

已知使用GLP-1受体激动剂的糖尿病和肥胖患者会有相当高的恶心和呕吐率，所以Schmidt和同事想要确保可卡因寻求减少的原因不是动物生病。他们确定了既能减少可卡因寻求又不会产生副作用的剂量。随后的一项实验将GLP-1激动剂直接注入大脑，重复了这一发现。综上所述，这些发现表明，低剂量的GLP-1受体激动剂可以选择性地减少可卡因寻求，而不会引起恶心。

作为最后一步，研究人员通过使用荧光染料来追踪药物实际进入体内的位置，从而分离出能够增强GLP-1信号的大脑通路。

“我们第一次证明了GLP-1信号中枢在可卡因寻找过程中起着重要作用，”施密特解释道。“我们已经确定了系统的和颅内剂量的GLP-1受体激动剂，可以减少可卡因寻找，而不会产生副作用，我们认为，如果你增加大脑中的GLP-1信号，你可以减少老鼠的可卡因寻找，并可能减少人类的渴望诱发的复发。”为了开始测试，施密特的团队正在与耶鲁大学的研究人员合作，在可卡因成瘾的人群中筛选这些药物的功效。

除此之外，施密特表示，他希望这些结果也可能用于可卡因以外的药物滥用。然而，他补充说，在得出结论之前还需要更多的研究。“关于大脑中的GLP-1系统，我们还有很多不了解的地方，”他说。"确切的电路是什么大脑吗?这个信号和调节食物摄入的信号是一样的还是略有不同?可卡因会以某种方式改变它吗?我们正在努力。”

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