2018年4月23日

如何劫持降解复合物使癌细胞进入睡眠状态

纽卡斯尔和邓迪大学的研究人员发现了乳腺癌药物palbociclib如何驱使恶性细胞死亡、衰老的另一种途径。

Palbociclib是一种用于治疗晚期雌激素受体阳性的药物乳腺癌．它诱导细胞周期停滞和衰老，这是一种不可逆的静止状态，标志着这些“无序”细胞被免疫系统清除。

值得注意的是，如何进行的机械细节palbociclib驱动器癌症到目前为止，细胞进入衰老的过程在很大程度上是未知的。纽卡斯尔大学的Matthias Trost教授和邓迪大学的同事们更详细地研究了这种药物的作用模式，并发现了蛋白酶体，一种对控制细胞增殖至关重要的细胞降解机制，作为它的未知靶点。

他们的发现可能有助于扩展基于帕博西布的乳腺癌治疗方法，并确定从这种药物中获益最多的患者。这项研究今天发表在EMBO期刊．

拖延扩散

Palbociclib通过阻止细胞周期进程的关键分子发挥作用来阻止肿瘤生长。具体来说，它抑制周期蛋白依赖性激酶4 (CDK4)和密切相关的CDK6;这两个因素是驱动细胞进入DNA复制阶段所必需的。然而，最近的观察表明，与阻断CDK4/6相比，palbociclib可诱导更完全的阻滞。用palbociclib处理的细胞不可逆转地退出细胞分裂周期，进入称为细胞衰老的状态。

在这项研究中，研究人员更详细地阐述了用palbociclib治疗的细胞进入衰老的原因。研究人员使用了一种称为热蛋白质组分析的新方法来检测palbociclib诱导的细胞变化。这项技术是基于观察药物诱导的细胞蛋白质热稳定性的变化。该方法将提取直接与药物结合或改变其活性以响应药物的蛋白质。

通过这种方法，研究人员发现palbociclib诱导了蛋白酶体的实质性变化，蛋白质复合物降解不需要的或受损的蛋白质。更具体地说，palbociclib解离蛋白酶体成分ECM29。一旦被释放，蛋白酶体就会降解细胞周期进程所需的蛋白质，从而导致细胞衰老。

“虽然已知palbociclib通过抑制CDK4/6抑制增殖，诱导蛋白酶体活性可能是确保细胞周期阻滞完整性的另一种机制，”Mikael Björklund博士说，该研究的主要作者之一。

联合用药的重要性

蛋白酶体的活性必须被精确地调节来指导细胞通过细胞分裂，在正确的时间降解正确的蛋白质，以帮助细胞进入分裂周期的下一个步骤。任何扰乱这一严格监管的事情都有可能阻碍核扩散。因此，蛋白酶体活性的激活剂和抑制剂都被认为是乳腺癌的治疗方案。