2018年4月16日

改变的免疫细胞在小鼠中透明儿童脑肿瘤

癌细胞 — 信贷：Min Yu（Eli和Edy为USC再生医学和干细胞研究中心），USC Norris综合癌症中心

斯坦福大学医学院(Stanford University School of Medicine)的一项研究表明，经过改造的人类免疫细胞可以在小鼠模型中攻克小儿致命脑瘤。

该研究，4月16日在线发布自然医学，代表第一次严重的脑干癌症，弥漫性固有脑桥胶质瘤，已经根除小鼠与瘤。DIPG每年影响全国数百名学龄儿童，平均存活时间只有10个月;没有治愈的方法。在被植入人类DIPG的小鼠脑干中，被称为嵌合抗原受体T细胞或CAR-T细胞的工程免疫细胞能够消除肿瘤，只留下很少的残留癌细胞。

“我对这项工作有多令人愉快的惊喜，”米歇尔蒙杰，博士，博士，神经学助理教授和该研究的高级作者。“我们静脉内给予Car-T细胞，它们跟踪到大脑并清除肿瘤。这是一个大幅度更具标记的反应，而不是预期的。”

当治疗后通过免疫染色检查小鼠的大脑时，动物平均患有几十个癌细胞，与接受对照治疗的动物中的数万种癌细胞相比。

“作为一种癌症免疫治疗师，让我真正兴奋的是当你采取既定的肿瘤时，你让它消失，”水晶麦克拉尔，MD，小儿科教授和医学教授和该研究的其他高级作者。ob体育开户网址“在动物研究中，我们通常可以减缓肿瘤的生长，缩短肿瘤或预防肿瘤的成型。但是我们不经常建立并消除它 - 这就是你想要的诊所。“

然而，一些小鼠经历了危险程度的脑肿胀，研究人员表示，通过工程细胞引发的免疫反应的副作用，增加了将需要极致的谨慎来引入人类临床试验中的方法。

“隐藏在显而易见的地方”

为了开始研究，科学家们筛选了人类DIPG肿瘤培养物的表面分子，这些表面分子可以作为CAR-T细胞的靶标。在目前用于人类的CAR-T疗法中，患者自身的一些免疫细胞被移除，设计成攻击癌细胞表面抗原，然后返回患者体内，在那里它们针对癌细胞进行破坏。细胞表面抗原是从细胞中伸出来的大分子，帮助免疫系统确定细胞是无害的还是有害的。

Monje的团队鉴定了糖分子，GD2，其在80％的病例中对DIPG肿瘤的表面充分。该团队发现，糖的过度表达是由驱动大多数DIPG肿瘤的生长的相同突变引起的，该团队发现了H3K27M突变。科学家们已经知道几十年来，其他一些形式的癌症的GD2水平非常高，但它对这种肿瘤的发现是一个惊喜，麦克拉尔说，“它藏在透明的视线上，我们不知道。”

Mackall的团队已经设计了一种方法来制作攻击GD2糖的Car-T细胞;现在在少数其他癌症中的临床试验中测试类似的抗GD2 Car-T细胞。在一道菜中，Mackall的Car-T细胞杀死了携带H3K27M突变的培养的DIPG细胞。如果培养的细胞被遗传修饰以停止表达靶糖，则汽车T细胞不再工作。调整到不同分子靶标的其他CAR-T细胞也没有杀死DIPG癌细胞。

接下来，该团队在植入脑干植入人DIPG肿瘤的小鼠中测试了GD2 Car-T细胞，是Monje实验室开创的实验系统。肿瘤建立七至八周后，每只小鼠接受一次静脉注射GD2的CAR-T细胞，或作为对照处理，注射对不同靶标反应的CAR-T细胞。细胞能够穿过血脑屏障。在接受GD2 Car-T细胞的小鼠中，14天后DIPG肿瘤未检测到，而接受对照治疗的小鼠没有肿瘤回归。50天后，将动物安乐死，筛选出脑子。使用免疫染色，研究人员算了剩余的肿瘤细胞;用GD2 Car-T细胞治疗的小鼠每只动物具有几十个剩余的癌细胞，而每个对照小鼠的癌细胞具有成千上万的癌细胞。在GD2 Car-T处理的动物中，残留的癌细胞未表达GD2，表明这些剩余的细胞不容易受到免疫治疗的影响，并且可能能够导致癌症重复。

在丘脑附近使用是危险的

在脊髓和儿童丘脑中发生的胶质瘤也表现出H3K27M突变，发现同样表达了非常高的GD2。研究团队还尝试在与人脊髓和植入其各自的解剖位置中的人脊髓和丘脑肿瘤的小鼠中的GD2 Car-T治疗。GD2 Car-T细胞有效地清除脊髓肿瘤。然而，一些患有丘脑肿瘤的动物死于汽车-T治疗。由此产生的炎症反应免疫细胞研究人员报道，造成脑肿胀，这在丘脑附近特别危险，这是一个埋藏在大脑内部的结构。