选择性抑制剂在ret改变的癌症患者中显示早期前景
BLU-667是一种选择性靶向致癌受体酪氨酸激酶RET的新一代抑制剂，对先前接受包括多激酶抑制剂治疗在内的治疗进展的晚期癌症患者具有良好的耐受性和广泛的临床益处。概念验证数据将于4月14日至18日在芝加哥举行的2018年AACR年会上公布。
“rett改变的多种肿瘤类型的癌症代表着很高的医疗需求，因为没有被批准的药物可以选择性地靶向这种癌基因，”Vivek Subbiah医学博士说，他是研究癌症治疗系的助理教授，癌症医学部，休斯顿德克萨斯大学MD安德森癌症中心临床靶向治疗中心的副医学主任。“目前针对ret改变的癌症的治疗仅限于多激酶抑制剂和化疗，这些都是非特异性的，并表现出明显的脱靶毒性。为了彻底改变这些癌症的治疗方法，BLU-667被设计为专门针对致癌RET融合和激活突变。”
Subbiah指出，先前的临床前研究发现BLU-667可有效抑制致癌性RET，并在多种RET驱动的癌症中显示出抗肿瘤活性。此外，该抑制剂对RET激酶的选择性比测试的350多种人类激酶高100倍，并且它能有效抑制对多激酶疗法产生耐药性的看门人突变，他解释说。
Subbiah和同事在一项开放标签的首次人体研究中测试了BLU-667。截至2018年2月13日，他们招募了43名不可切除的晚期实体瘤患者，其中26名患者患有ret突变的甲状腺髓质癌症(MTC)、15例RET融合的非小细胞肺癌(NSCLC)和2例非RET癌。患者既往抗肿瘤药物的中位数为一种治疗；之前的治疗从0到8个疗程不等。
每天口服BLU-667剂量为30 ~ 400 mg。未达到最大耐受剂量(MTD)。
BLU-667在30例RET改变患者中表现出广泛的抗肿瘤活性，接受剂量≥60mg且至少有一次基线后缓解评估的最佳总缓解率为37%。NSCLC和MTC患者的最佳总体缓解率分别为45%和32%。截至数据截止，43名入选患者中有33人仍在进行研究。
BLU-667耐受性良好;1级便秘是最常见的不良事件(23%)。记录了三种剂量限制毒性(dlt)，无4-5级不良事件。试验的剂量增加部分仍在进行中。
更多数据预计将在2018年AACR年会上公布。
Subbiah说:“这项正在进行的一期研究已经证明了这种选择性RET抑制剂的概念。”“虽然在临床测试中还处于早期阶段，但我们观察到NSCLC和MTC有很好的抗肿瘤活性。
Subbiah指出:“RET抑制的精确靶向治疗可以对由这些致癌驱动因素诱导的癌症患者产生强大的影响，即使在早期临床试验测试中也是如此。”“我鼓励所有癌症病人进行基因组检测，因为具有罕见基因组畸变的肿瘤可能有正在临床试验中的有效药物，这些药物可能对他们有益。”
