2018年4月19日报告
发现非酒精性脂肪性肝病导致肝癌发展的机制
来自中国几家机构的一组研究人员发现了一种机制，该机制似乎推动了一种不是由饮酒引起的肝癌的发展。在他们发表在杂志上的论文中科学转化医学该小组介绍了他们对小鼠肝癌模型的研究以及他们的发现。新南威尔士大学的Ngee Kiat Chua、Hudson Coates和Andrew Brown在同一期刊上发表了一篇关于该团队在中国所做工作的聚焦文章。
大多数人都知道，由于酒精在一生中对肝脏的影响，酗酒者有患肝癌的风险。不太清楚的是，肝癌的类型可以归因于肥胖相关的因素(主要是因为高胆固醇水平)，更具体地说，是非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)。在这项新的研究中，研究人员研究了小鼠模型(改造成NAFLD和肝癌的小鼠)，以更好地了解NAFLD相关癌症的发展过程。他们指出，随着近年来nafld相关肝癌越来越普遍，此类研究变得更加迫切。
研究小组从先前的研究结果开始，研究表明一种特定类型的肝脏癌症肝细胞癌在肥胖人群中尤其普遍。研究人员怀疑它与SQLE基因有关，SQLE基因会导致体内角鲨烯环氧化酶的产生，他们从小鼠模型的肿瘤组织和同一肿瘤附近的组织中收集了RNA样本。他们发现，与野生小鼠相比，SQLE在肿瘤组织中过度表达。他们还发现，过度表达这种酶的小鼠更有可能发育肝癌．
研究人员还发现，与nafld相关的肿瘤可以用特比萘芬(terbinafine)来治疗，特比萘芬通常用于治疗脚气。研究人员发现，给小鼠服用特比萘芬可以缩小肿瘤大小。Cha, Coates和Brown认为，中国团队发现的结果可能为未来的工作奠定了基础，以便更多地了解SQLE在肝癌(可能还有其他)癌症中发挥的作用以及其他可能的治疗方法。
摘要
非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)诱导的肝细胞癌(HCC)是发达国家新兴的恶性肿瘤;然而，促进其形成的机制在很大程度上是未知的，靶向治疗目前是不可用的。我们对NAFLD-HCC样本的RNA测序分析显示，角鲨烯环氧化酶(SQLE)是NAFLD-HCC患者中过表达最多的异常值代谢基因。小鼠肝细胞特异性的Sqle转基因表达加速了高脂肪、高胆固醇饮食诱导的HCC的发展。SQLE通过其代谢产物胆固醇酯和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADP+)发挥其致癌作用。增加SQLE表达促进胆固醇酯的生物合成，从而诱导NAFLD-HCC细胞生长。SQLE增加了NADP+/NADPH (NADP+的还原形式)的比例，这引发了一系列事件，包括氧化应激诱导的DNA甲基转移酶3A (DNMT3A)表达，DNMT3A介导的PTEN表观遗传沉默，以及AKT-mTOR(雷帕霉素的哺乳动物靶标)的激活。在人类NAFLD-HCC和HCC中，SQLE过表达，其表达与患者预后不良相关。特比萘芬是美国食品和药物管理局批准的一种靶向SQLE的抗真菌药物，在NAFLD-HCC和HCC细胞中显著抑制SQLE诱导的NAFLD-HCC细胞生长，并在异种移植模型和SQLE转基因小鼠中减弱肿瘤发展。特比萘芬对肿瘤生长的抑制与降低胆固醇酯浓度、恢复PTEN表达和抑制AKT-mTOR有关，与封锁SQLE功能一致。 Collectively, we established SQLE as an oncogene in NAFLD-HCC and propose that repurposing SQLE inhibitors may be a promising approach for the prevention and treatment of NAFLD-HCC.
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