研究人员描述了神经退行性疾病中蛋白质积累的机制

Ludwig-Maximilians-Universitaet（LMU）在慕尼黑的研究人员表征了引发蛋白质FUS的病理聚集的机制，这在两个不同的神经变性疾病中起着核心作用。

DNA/ rna结合蛋白在肉瘤细胞质中的聚集神经细胞是两种毁灭性的不可治愈的神经退行性疾病的特征。肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)是一种运动神经元疾病这导致渐进的肌肉无力，最终致命瘫痪，和终兆痴呆（FTD），在65岁以下的人中阿尔茨海默氏症后的第二种最常见的痴呆形式。LMU Biochemist Dorothee Dormann和她的小组正在研究其中两者的分子机制使适应。在一项新的研究中，他们报告说聚合在ALS和FTD中观察到的FU可归因于两个不同但功能相关的分子机制。他们的调查结果在领先的期刊中报告细胞。

在健康的神经细胞中，FUS蛋白被运送到细胞核中，在那里它既作为dna结合转录因子，又作为转录剪接的rna结合调节因子。引人注目的是，在肌萎缩侧索硬化症和FTD患者中功能受影响的神经元中，FUS的摄取受到了损害。结果，该蛋白在这些神经元的细胞质中积累并凝结成所谓的应激颗粒。“基于之前的发现，我们怀疑这些颗粒可能作为种子促进蛋白质聚集，最终导致FUS不可逆的聚集，”Dormann说。“然而，凝聚过程背后的机制尚不清楚。”在新的研究中，她和她的同事们发现FUS的聚集是由一种类似于分散在油水乳液中的油滴逐渐聚结的液-液相分离产生的。FUS蛋白形成液滴，在液滴中，蛋白质可以凝结成果冻状的块状物，最终形成固体聚集物。

Dormann和她的同事继续表明，在ALS和FTD中，FUS的这些相变的变化是以两种不同的方式推广。要进入核心，FU必须与核进口受体转运互动。在ALS的情况下，FUS中的突变显着削弱了蛋白质结合转运的能力。“我们的研究结果表明，Transportin不仅有责任将FU递送到核中，它还可稳定蛋白质，如FUS，具有明显的趋于进行相分离的趋势，”Dormann解释说。这种稳定功能可以通过Fus的突变在Als患者中受到损害。在患有终颞痴呆症的患者中，FUS蛋白本身是正常的。相反，对压核的Fus进行了小的化学改性，其输送到细胞核中是有缺陷的。随着新的研究表明，未能修改蛋白质不仅影响其胞内运输，而且促进其在细胞质中的相分离和聚集。

结果最终表明，FUS的聚集是导致ALS和FTD过程的核心组成部分。此外，越来越多的证据强烈支持这样一种观点，即涉及神经退行性疾病病理的其他蛋白质可以通过相分离“Dormann说。”我们现在将仔细看看这些蛋白质，以了解该过程通常被抑制，以及如何化学调制。“

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