除了PD-L1之外：带走Tim3和Tregs在免疫疗法后停止癌症再生

辐射治疗可以提高抗癌免疫疗法的有效性。尽管如此，一些患者未能应对这种组合，而放射治疗和免疫疗法的组合非常擅长产生缓解，但它不太擅长维持它。现在，在美国癌症研究协会（AACR）年会上展示了大学科罗拉多癌症中心研究表明，2018年度会议展示了如何学会克服这种组合治疗方法：增加肿瘤内的TIM3和/或增加的调节性T细胞（Tregs）可能有所帮助癌症灭活免疫系统杀伤T细胞，否则将识别和攻击癌症。调查结果可能有助于设计在免疫疗法后减少复发的组合疗法。

“有时你单独进行辐射，它不起作用，或者你进行辐射免疫疗法Sana Karam博士说，她是加州大学癌症中心的研究员，也是加州大学医学院放射肿瘤系的助理教授。“但是把这两个结合起来——砰!”-你得到了巨大的协同作用。不幸的是，这种影响往往是短暂的，我们想知道原因。”

为了回答这个问题，卡拉姆和同事包括第一作者Ayman Oudida，Phd，在“反应”和“抗性”阶段分析肿瘤RNA，让他们在放射治疗/免疫疗法工作时寻找基因激活的差异，并且当它最终停止工作时。事实上，存在缺点差异：在肿瘤中患有组合放射疗法/免疫疗法的肿瘤，基因TIM3显着更活跃。

这是有道理的——肿瘤可能利用TIM3来隐藏自己，不被免疫系统发现。

它是这样工作的:免疫系统的T细胞搜索并攻击外来细胞。但是在怀孕期间，例如，我们不希望这些T细胞攻击外来的细胞。由于这个原因，T细胞配备了一个“关闭”开关。T细胞用一种叫做PD-1的蛋白质包裹自己。一些细胞有一个搭档叫做PD-L1。当T细胞上的PD-1检测到另一个细胞上的PD-L1时，T细胞被关闭，不再攻击。许多癌症细胞表达PD-L1作为剥夺免疫系统的一种方式，抗癌免疫疗法的成功策略已经使用PEMBROLIZUAB和Nivolumab等PD-L1抑制剂，以阻止癌细胞表达PD-L1的能力因此，隐藏免疫系统T细胞。

T细胞PD-1与肿瘤细胞'PD-L1称为“检查点”。TIM3是另一个检查点中的重要链接。目前的研究意味着当免疫疗法抑制PD-1 / PD-L1检查点时，癌症可能会学会使用TIM3检查点，而不是从免疫系统隐藏。

当Karam和同事添加了一个实验的TIM3抑制剂到放射治疗/免疫疗法时，它们能够增加头部和颈部癌模型的反应持续时间。

“我们得到了更好的回应，”卡拉姆说。“你从30天变成了60天，但如果你观察的时间足够长，你仍然会获得再生。肿瘤还是会复发。”

问题依然存在:肿瘤细胞是如何进化到抵抗治疗的，这次是针对抗pd - l1，抗tim3和放疗的反应?研究表明，答案可能与身体的另一个重要的“关闭”开关有关。

“如果感冒或感染，T细胞进来摧毁细菌，”卡拉姆说。“但如果T细胞不断地，它们会导致自身免疫疾病。自然是如此聪明，你有一个可以关掉这些T细胞的细胞群。我们称之为这些监管T细胞或Tregs。”

当研究小组再次探索对这三部分疗法有反应的肿瘤和耐药肿瘤之间的差异时，他们发现耐药肿瘤被treg穿透。换句话说，肿瘤再次发现了一种灭活免疫系统T细胞的方法，这次是利用treg。

但是当研究小组更进一步，在没有treg的情况下，用放射疗法对TIM3抑制PD-L1抑制进行测试，“我们完全根除了肿瘤，”Karam说。这种联合疗法不仅根除了现存的肿瘤，而且当卡拉姆再次出现时癌细胞对于模型，这些细胞未能生长新的肿瘤。

TIM3抑制已经被假设为单独或联合PD-L1抑制的免疫疗法，而且实验性的TIM3抑制剂已经存在。然而，目前还没有有效的策略来清除treg肿瘤。该小组正在进行的工作希望能够拆解treg用来灭活T细胞的策略。

这门科学仍然错综复杂。但是发现并抑制这种机制肿瘤细胞karam说，用来失活，“可以成为我们管理许多癌症的临床实践的游戏变化。”

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