个体化T细胞疗法显示出对抗hbv相关HCC的临床有效性迹象

经工程改造的携带乙型肝炎病毒(HBV)特异性T细胞受体(TCRs)的T细胞多次过继转移，在一名乙型肝炎表面抗原(HBsAg)阴性的肝移植后肝细胞癌肺转移患者中产生了客观的阳性反应。今天在法国巴黎举行的2018年国际肝脏大会上发表的一篇报告中描述了该患者，几乎所有肺部病变的体积都缩小了，肺部或肝脏中没有检测到新的病变。

HCC是最常见的原发性肝癌，全世界超过50%的病例被认为与慢性HBV有关。由于预后差和治疗选择有限，HCC是全球癌症死亡的第二大常见原因。肝移植是一些患者的一种选择，但HCC的复发率高达20%，肺是最常见的转移部位。当细胞毒性T细胞表面的TCRs识别受影响细胞表面的短表位并启动一系列细胞毒性机制时，细胞毒性T细胞在杀死癌变细胞和受感染细胞中发挥关键作用。在HBV相关的HCC肿瘤中，整合的HBV DNA可导致细胞表面的致癌转化和HBV表位的表达。

该研究的主要作者、新加坡杜克-新加坡国立大学医学院新发传染病项目的Anthony Tan博士解释说:“我们假设，HCC细胞的HBV转录组谱可以指导选择HBV特异性TCRs，用于工程T细胞，用于HCC靶向免疫治疗。”“我们首先必须测试肿瘤细胞中短的、整合的HBV DNA片段是否能产生细胞毒性T细胞识别的HBV表位。”

在HBV感染血清学标记阴性的自然HBV相关HCC细胞系中，整合HBV DNA的短特异性区域的表达特征确定了在细胞表面功能性呈现的HBV表位。这些HCC细胞可以在体外被T细胞工程裂解，以表达特定于已确定的表位的TCRs。一项类似的分析能够识别出由整合的HBV DNA片段编码的HBV包膜区域，该片段来源于一名肺内hbsag阴性转移的肝移植患者的原发性肝癌。针对HBV包膜区域的特异性TCR通过mRNA电穿孔引入T细胞。由此产生的hbv特异性TCR T的多次过继转移细胞对患者进行了为期6个月的治疗。

未观察到与治疗相关的不良事件，治疗前和治疗中进行的计算机断层扫描成像显示了客观的积极反应，几乎所有检测到的肺部病变体积都缩小了，迄今为止在肺或肝脏中未检测到新的病变。截至2018年1月，肿瘤病变在肺保持稳定。

“与之前使用病毒载体的技术相比，使用mRNA电穿孔进行外源性TCR表达降低了这种方法的潜在毒性，”Tan博士说。“这种新的免疫治疗策略的进一步发展可能为治愈HCC带来新的希望。”

西班牙巴塞罗那医院诊所的Alejandro Forner教授和EASL理事会成员说:“这项研究进一步探索了免疫治疗在晚期HCC治疗中的潜在有益作用。”“通过这种有趣的方法，作者已经能够为hbv相关的HCC患者开发一种个性化的T细胞过继免疫疗法，具有很好的临床疗效迹象。需要进一步的研究来证实这种策略对患者来说是一个可行的选择。”