两种治疗原发性胆管炎的新疗法的2期研究报告了令人鼓舞的结果

两项正在进行的用于原发性胆管炎(PBC)治疗的新药物的2期研究的初步结果表明，对于对当前护理标准没有反应的患者，有很好的疗效、安全性和耐受性，可能为更长期的研究铺平了道路。在本周于法国巴黎举行的2018年国际肝脏大会上提交的第一项研究中，非胆汁酸法糖样X受体(FXR)激动剂托福克索在4周内显示出对胆汁淤积和肝细胞损伤标志物的剂量依赖性活性，而瘙痒没有明显增加。第二项研究评估了选择性过氧化物酶体增殖物激活受体-δ (PPAR-δ)， seladelpar治疗12-26周，剂量为2,5,10 mg/天，并报道了有效和持续的抗胆汁郁积和抗炎活性，而没有增加瘙痒。

原发性胆管炎是一种进行性胆汁淤积性肝病，其特征是免疫介导的肝内胆管破坏。20多年来，熊去氧胆酸(UDCA)一直是PBC的主要治疗方法，然而，接受UDCA的患者中，高达40%的患者碱性磷酸酶(ALP)或胆红素持续升高，另有3-5%的患者无法耐受治疗。胆酸FXR激动剂奥贝胆酸(OCA)已被批准作为PBC患者或UDCA不耐受患者的一种补充疗法1，然而，在添加OCA的3期研究中，约50%的患者不满足该试验预先指定的二分式生化疗效终点。

托吡呋索是一种新颖的、选择性的、无胆汁的药物酸FXR激动剂在啮齿动物模型中降低了胆汁淤积和肝细胞损伤.13正在进行的第2期研究报告本周注册了对UDCA（ALP？1.67 x Uln或胆红素> ULN）的不充分响应的PBC患者，他被随机地接受了Tropifexor30μg每天60μg或90μg或匹配安慰剂4周。主要终点是从γ-谷氨酰胺转移酶（GGT）的基线改变。

观察到GGT、ALP、胆红素、谷丙转氨酶(ALT)和天门冬氨酸转氨酶(AST)呈剂量依赖性下降，到第28天，最高剂量组(90 μg/d;p < 0.001比安慰剂)。据报道，托哌呋索在试验剂量下一般是安全的，耐受性良好。

“Tropifexor对胆汁淤积和肝细胞损伤标志物的剂量依赖性活性表明了PBC患者FXR激动症的潜在益处，”来自德国汉堡大学医疗中心的Christoph Schramm博士教授介绍了研究结果。“瘙痒的缺乏可能是这种FXR激动剂的主要优势，这产生了对患者生活质量的影响。”

在巴黎的第二项研究中，UDCA反应不充分或对治疗不耐受的患者被随机接受选择性PPAR-δ激动剂seladelpar, 2 mg, 5 mg，或10 mg/天三种剂量中的一种。ALP的主要疗效结果是基线水平的改变。12周时，ALP在2 mg/天(n=6)、5 mg/天(n=25)和10 mg/天(n=22)治疗组的变化分别为-21%、-33%和-45%。26周时，5 mg/天(n=13)、5-10 mg/天(n=6)和10 mg/天(n=19)治疗组中分别有69%、67%和79%的患者ALP <1.67 × ULN，各组ALP下降幅度相似(-43%至-45%)。总的来说，29%的患者在26周时ALP正常。

据研究人员称，seladelpar的耐受性一般良好，没有观察到转氨酶安全信号。“Seladelpar继续展示了令人印象深刻的活动水平，现在持续超过26周的治疗。英国伯明翰大学的Gideon Hirschfield教授说:“在没有转氨酶安全信号的情况下，每天5毫克和10毫克的剂量似乎代表了一个适当的风险/益处。”“此外，在我们的研究中，seladelpar治疗与瘙痒的增加无关，事实上，在一些治疗组中，在第26周观察到明显的减少，这表明抗瘙痒活动。”

“PBC的临床研究目前非常活跃，这两项研究表明，有多少科学家致力于设计研究旨在提供耐心“凭借有效的处理，”来自安科纳，意大利，意大利大学和Easl理事会成员的医院Marco Marzioni教授说。

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