RB1基因突变下降到CDK 4/6抑制剂乳腺癌疗法的临床抵抗力

多机构研究团队已经确定了可能是一种新的机制，其潜在的抗乳腺癌的CDK 4/6抑制剂治疗的抗性。在他们发表的报告中肿瘤学史该研究小组由麻省总医院(MGH)、巴黎古斯塔夫·鲁西研究所(Institute Gustave Roussy)和美国德克萨斯州肿瘤贝勒·萨蒙斯癌症中心(Texas Oncology-Baylor Sammons Cancer Center)的研究人员领导《达拉斯肿瘤学》报道，在接受CDK 4/6抑制剂治疗的激素受体(HR)阳性乳腺癌女性患者中，他们发现了RB1基因的新突变，RB1基因是CDK 4/6抑制剂靶向途径的关键部分。2017年12月，该研究的证据在网上公布，2018年3月印刷出版。

“CDK 4/6抑制剂已经改变了hr阳性患者的治疗格局乳腺癌MGH癌症中心的医学博士、公共卫生硕士Aditya Bardia说，他是这项研究的资深作者之一。然而，经过几个月的治疗，患者的肿瘤最终会恶化。控制耐药性发展的机制还不清楚，我们的合作团队对RB1突变出现的第一份报告有望导致针对甚至预防临床耐药性的治疗策略的进一步研究和开发。”

肿瘤抑制器RB1（视网膜母细胞瘤）基因调节细胞周期 - 导致细胞分裂的过程 - 以及CDK4和CDK6酶阻断RB1活性，这可能导致不受控制的细胞增殖和生长。CDK 4/6抑制剂靶向此过程，但与许多有针对性的治疗药物一样，抗性在几个月的治疗反应后发生。Bardia和他的同事报告了三名接受CDK 4/6抑制剂治疗侵袭性HR阳性，HER2阴性乳房的患者癌症在MGH癌症中心，Gustave Roussy研究所或美国肿瘤学。

在几种类型的先前治疗后，所有这三种已经开发了转移，并且在CDK 4/6抑制剂治疗之前已经基因分型进行了基因分型 - 帕尔巴昔米菌（腹泻）或核糖纤维（Kisqali） - 已启动。当用CDK 4/6抑制剂处理后，它们的肿瘤进展后，重复基因分型鉴定了几种新的RB1突变，其导致RB1函数的损失，从而抵抗CDK 4/6抑制剂。作者注意到，虽然他们的发现不证明突变引起抗性，但是在三种不同的机构的研究人员检测这些突变在临床抵抗中支持其在临床抵抗中的潜在作用，并验证来自报告的细胞系和动物模型中的其他中心研究的观察结果。CDK 4/6抑制剂细胞或肿瘤中RB1功能的损失。

Bardia表示，解决是否可以防止或延迟抗CDK 4/6抑制剂的抵抗力，“临床前研究表明，将PI3K抑制剂添加到组合CDK 4/6抑制剂和激素治疗中可以预防或延迟CDK 4/6抑制剂抵抗性;然而，需要在临床研究中验证。虽然联合治疗可以增强疗效，但它也可以增强毒性。我们急切地等待着持续的临床试验评估三重组合的结果治疗具有内分泌治疗，CDK 4/6抑制剂和PI3K抑制剂或下游MTOR抑制剂转移性乳腺癌他是MGH癌症中心乳腺癌中心精确医学主任，也是哈佛医学院医学助理教授

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