科学家修复了人脑细胞中阿尔茨海默病的遗传危险因素

使用人脑细胞，Gladstone Institutes的科学家发现了对阿尔茨海默病的主要遗传危险因素的原因，以及ApoE4的基因。

拥有一份APOE4基因的副本，比一个人开发阿尔茨海默氏症的可能性疾病与最常见的基因版本，APOE3相比，该基因的两份基因副本将风险增加12倍。

ApoE4基因产生相同名称的蛋白质。ApoE4蛋白在仅一个点的ApoE3蛋白质不同，但是单一的变化足以改变其主要结构，因此，其功能。科学家们尚不清楚为什么Apoe4对大脑造成的损害细胞比其他版本的蛋白质。

在发表的新研究中自然医学，研究人员揭示了Apoe4如何赋予人脑细胞中阿尔茨海默病的风险。更重要的是，他们能够通过将其与小分子改变成一个无害的apoe3的版本来擦除由apoe4引起的损坏。

一个更好的模型

大多数阿尔茨海默尔的研究和药物开发在疾病的小鼠模型中完成。然而，一系列临床试验失败已经刺激了科学家转向其他模型。

“阿尔茨海默病的药物开发在过去10年的令人失望的是，”格拉德斯通州的高级调查员和转型进展中心董事博士“领先作者亚东黄，博士。“许多毒品在鼠标模型中精美地工作，但到目前为止，他们都在临床试验中失败了。该领域内的一个问题是这些小鼠模型真正模仿人类疾病的疑虑。”

相反，黄决定使用人体细胞模拟疾病并测试新药。由于诱导多能干细胞技术，他的团队能够首次检查APOE4对人脑细胞的影响。为此，研究人员从阿尔茨海默氏症的患者捐赠的皮肤细胞中创造了神经元的APOE4基因的两份，以及来自有两种APOE3基因的健康个体。

研究人员证实，在人类神经元中，Misshapen Apoe4蛋白不能正常发挥作用，并分解为细胞中的疾病碎片。该过程导致阿尔茨海默病患中常见的许多问题，包括蛋白质Tau和淀粉样肽的积累。

值得注意的是，Apoe4的存在不会改变生产淀粉样蛋白β在小鼠神经元。但在人类细胞中，科学家注意到Apoe4对增加淀粉样蛋白β产生的影响非常明显，这突出了ApoE4对淀粉样蛋白β代谢的方式差异。

“ApoE4对淀粉样蛋白β的影响有一个重要的物种差异，”格兰德斯通前任研究科学家的第一个作者Chengzhong Wang说。“在小鼠神经元中没有看到增加的淀粉样蛋白β生产，并且可能解释小鼠与人类有关药物疗效之间的一些差异。这将是未来药物发展的非常重要的信息。”

固定有毒蛋白质

一旦科学家证实，APOE4确实如此，导致与阿尔茨海默病有关的人体细胞损伤，仍然存在关键问题：APOE4的存在如何导致细胞损伤？是否存在apoe4导致常规apoe3功能的损失，或者添加apoe4是否会导致毒性效果？

“解决这个问题是根本重要的，因为它改变了你对待问题的改变，”黄，他也是UC旧金山的神经病学和病理学教授。“如果由于蛋白质的功能丧失引起的损伤，您需要增加蛋白质水平以补充这些功能。但如果蛋白质的积累导致有毒功能，则希望降低蛋白质的产生以阻止蛋白质它的效果有害。“

为了回答这个问题，研究人员检查了未产生任何形式的ApoE蛋白的脑细胞，并且神经元在具有ApoE3的细胞上看起来并发作用。然而，如果研究人员添加了Apoe4，则细胞与与阿尔茨海默病有关的病理串行。该发现表明apoE4的存在 - 而不是没有apoE3-促进疾病。

最后，研究人员寻找修复Apoe4引起的异常的方法。在早期的工作中，黄和他的合作者开发了一类可以改变有害ApoE4蛋白的结构，使其类似于无害的apoe3蛋白质，称为apoe4“结构校正”。

用结构矫正器治疗人apoE4神经元，消除了阿尔茨海默病的迹象，恢复了细胞的正常功能，并改善了细胞存活。Huang现在正在与他在学术界和制药行业的合作者合作，改善化合物，因此可以在未来的人类患者中进行测试。

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