自我耐受:调节B细胞活性和防止自身免疫的新途径

免疫系统负责保护宿主免受外来病原体的侵害;然而，有许多疾病——称为自身免疫性疾病——是由免疫系统攻击宿主引起的。免疫系统有几种策略来防止这种情况，称为耐受，南卡罗来纳医科大学(MUSC)的研究人员已经发现了一种新的外周耐受检查点，特别是在B细胞中。

在2018年4月5日在线发布的文章JCI Insight，研究人员发现，一种特殊形式的转化生长因子(TGF) - β结合膜受体糖蛋白- a重复优势(GARP)来调节B细胞活性。

"This pathway is very important in balancing immunity against pathogens and tolerance against self," says Zihai Li, M.D., Ph.D., professor and chair of Microbiology and Immunology at MUSC, co-leader of the Cancer Immunology Program at the MUSC Hollings Cancer Center, and senior author for this study.

自身免疫性疾病是由于对正常自身组织的不正常免疫反应造成的。有超过80种的自身免疫性疾病影响身体的所有部位。在美国，大约有2400万人受到自身免疫性疾病的影响，其中女性比男性更常见。

李实验室研究适应性免疫系统和先天免疫系统的调节机制，以及它们在癌症和自身免疫性疾病中的作用。Li实验室最感兴趣的两种蛋白质是TGF-beta和GARP。tgf - β已经被研究了40多年，是调节炎症和耐受性的主细胞因子。最近，膜受体GARP被证明可以结合到调节性T上的tgf - β细胞和血小板调节他们的活动。比利时Sophie Lucas集团的工作报告了Garp对B细胞的表达。但是，直到这一点，如果GARP：TGF-BETA轴如何有助于外围B细胞容差是未知的。

“这确实是我们第一次证明这在调节自身免疫疾病方面很重要。在之前的工作中，他们没有这样做，”李说。

目前的研究表明，GARP在B细胞激活时表达，因此可能是B细胞耐受的重要检查点。为了解决GARP: tgf - β轴对B细胞生物学的贡献，Li实验室生成了两个临床前模型:一个是GARP过表达，另一个是GARP表达减少。过表达GARP可降低B细胞的增殖和活化。有趣的是，GARP的丢失导致了自发性狼疮样疾病的发展。此外，在狼疮易发模型中，失去GARP会加重狼疮症状。

Li实验室比较了不同B细胞群体中GARP的表达。

“如果你观察B细胞上GARP的表达，通常它只在外围激活的B细胞上表达。但在肠道中，看起来即使在稳态下，GARP也会表达，”李说。

因为肠道暴​​露于环境，肠道相关的淋巴组织和Peyer的贴剂，特别是在细菌，病毒，自我和食物抗原的监测中发挥着关键作用。令人惊讶的是，Peyer的斑块B细胞具有增加的Garp表达水平，可能需要调节这些B细胞的活化。当Garp从这些细胞中耗尽时，B细胞增殖和激活增加。李实验室一起发现Garp：肠道中的TGF-β通道可能比任何其他组织更重要。

这里描述的工作证明了该途径在狼疮特别是肠道中的重要性，但GARP: tgf - β轴可能是外周B细胞耐受性的关键调节因子，在预防所有自身免疫性疾病方面。后续研究将密切研究GARP: tgf - β轴在患有自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮(SLE)、硬皮病和类风湿性关节炎，来看看这个途径是否真的像他们发现的在狼疮模型系统中一样重要。早期的证据表明情况确实如此。长期来看，Li实验室对GARP: tgf - β通路作为治疗自身免疫性疾病的潜在靶点非常感兴趣。

目前还没有治愈自身免疫性疾病的方法，治疗的重点一般是降低免疫系统的活性。本研究为改善这些疾病患者的预后奠定了基础。监测B细胞上GARP的水平可能为自身免疫性疾病提供一个非常有用的诊断标志物。此外，这一途径，特别是GARP，可能是未来治疗的一个潜在靶点。

总体而言，这项工作说明了更好地理解临床前模型中免疫系统的基本生物学可能开辟了一种开发人类自身免疫疾病的新疗法的窗口。

“我们的工作从一个非常简单的问题开始：garp做了什么？但是，正如你所看到的，我们现在表明，这种途径对于小鼠模型中的自身免疫性疾病很重要。我们在人类的工作表明，这种途径是真正的相关性对人类健康，“李说。

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