揭示骨髓移植后慢性移植物抗宿主病的发病机制

异基因骨髓移植(BMT)是治疗血癌如白血病患者的一种必要的治疗方法。在接受过化疗和放疗的患者中，少数癌细胞会留在血液中，使恶性肿瘤复发。

替代宿主骨髓是预防复发的最佳策略，但接受者并不总是能找到一个理想的、生物学上匹配的供体。供体匹配度越低，发生移植物抗宿主病(GVHD)的风险就越高。在移植物抗宿主病中，供体细胞触发免疫反应，攻击正常组织，导致细胞和分子反应的连锁反应，增加这些患者的发病率和死亡率。一个长期存在的问题是，如何通过降低GVHD发生率来提高BMT的成功率，同时保留供体细胞的抗肿瘤反应。

南卡罗莱纳医科大学(MUSC)的一组研究人员在微生物学和免疫学教授俞学中博士的指导下，与明尼苏达大学的研究人员合作进行了一项新研究，证明了一个被称为miR-17-92的特殊microRNAs家族，是导致移植物抗宿主病的t细胞和b细胞的致病性。研究结果发表在2018年3月12日由血。

GVHD可分为急性型(aGVDH)和慢性型(cGVHD)。“它们是非常不同的疾病，”该文章的第一作者、博士后研究员吴永霞博士解释说。“我们预防或治疗aGVHD的能力显著提高，但cGVHD的发病率继续增加。慢性移植物抗宿主病与aGVHD具有不同的病理生理机制和靶器官。试图找到cGVHD治疗的靶点是一个巨大的挑战，因为cGVHD中更复杂的免疫反应，其细胞和分子机制还没有被很好地了解。”

慢性移植物抗宿主病的特征是自身免疫样、多器官纤维化变化，如皮肤(导致硬皮病)和肺(导致闭塞性毛细支气管炎)，以及唾液腺、肝脏和肠道的纤维化。30% - 70%接受异基因BMT的患者发展为cGVHD，缺乏有效的治疗是一个未得到满足的主要临床需求。

MUSC团队此前发现，在aGVHD中，miR-17-92在调节CD4 t细胞增殖和Th1和Treg分化中发挥了关键作用。基于这项工作，他们决定研究miR-17-92是否调节T细胞和b细胞分化以及在cGVHD发展中的功能。

“我们决定将aGVHD研究扩展到cGVHD。但是没有一种明确的小鼠模型能够反映cGVHD患者的所有临床表现。”Wu解释道。“不同的患者会有不同的症状，因为cGVHD可以表现在很多器官上——有些患者有皮肤症状，有些有肺部症状——情况各不相同。因此，我们决定研究四种不同的cGVHD模型，以更好地理解miR-17-92在许多临床表现中的总体作用。”

该团队使用同种异体BMT小鼠模型进行了一系列实验，以确定miR-17-92在调节T细胞和b细胞致病性中的作用，包括从aGVHD转变为cGVHD的硬皮病模型、经典的cGVHD硬皮病模型、肺部炎症和狼疮样疾病模型。该团队还进行了两项临床翻译研究，以测试药物阻断miR-17-92是否在狼疮样疾病和硬皮病cGVHD模型中具有临床相关性。

他们的研究结果证实了miR-17-92介导cGVHD进展的共同机制，即通过调节T辅助细胞分化、b细胞激活、生发中心反应和自身抗体的产生。临床转译研究还发现，miR-17阻断减轻了蛋白尿(狼疮样情况下)和硬皮病症状。

“miR-17-92调控T细胞和b细胞的机制是非常一致的。换句话说，我们没有发现模型之间有任何大的差异。”“因此，通过证明miR-17-92大量参与导致cGVHD的T细胞和b细胞反应，我们不仅发现了cGVHD发展的新机制，而且我们还发现阻断miR-17可以显著减少小鼠的cGVHD症状。这是令人兴奋的，因为它提供了强有力的证据，表明miR可能是异体骨髓移植后控制cGVHD的良好靶点。”

虽然miR-17-92已经得到了很好的研究，但其在cGVHD发展中的作用尚未明确。由于cGVHD与一些自身免疫性疾病具有相似的病理生理机制，这些发现可能有助于开发新的治疗方法和其他疾病的预防性治疗。

“我们非常高兴能发表这项工作，因为我们希望临床研究小组能受到启发，将我们的研究结果进一步应用于患者，”吴说。

与此同时，由Yu领导的MUSC团队将继续他们的工作，并通过研究其他miRs可能如何参与调控异基因BMT中的T细胞和b细胞功能来扩大目前的发现。

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