研究表明,细胞类型转换有助于结肠癌逃避治疗
![Human colon cancers contain two populations of cancer cells, one at the tumor edge in which the MAPK pathway is highly active (indicated by green staining and the white arrowhead), and one in the center of tumor in which the NOTCH pathway is activated (indicated by red staining and the white arrow). Credit: Schmidt et al., 2018 研究表明,细胞类型转换有助于结肠癌逃避治疗](https://scx1.b-cdn.net/csz/news/800a/2018/celltypeswit.jpg)
德国的研究人员发现,结肠癌通常对现有的药物治疗造成抵抗力,因为它们由两种不同的细胞类型组成,当一种细胞类型被杀死时可以彼此替代。这项研究将于5月16日公布实验医学杂志,表明,靶向两种细胞类型的组合疗法在治疗结直肠癌时更有效,这是美国癌症相关死亡的第三次最高原因。
早期结肠癌可以通过手术切除,但晚期的疾病需要更有针对性的治疗,包括旨在阻断促进结肠癌的MAPK信号通路的治疗结肠癌进展。“然而,靶向MAPK信令具有有限的效果,并且通常只延长患者存活率仅几个月。因此,我们迫切需要靶向的激进改进治疗对于结直肠癌癌症的患者,“德国柏林的Charité大学医院大卫霍斯教授说。
一个潜在的替代方法是靶向陷波信号通路,即使在膀胱癌中,也旨在促进结肠癌进展,它抑制了MAPK信号传导。但到目前为止,Notch途径抑制或者的初步试验产生了令人失望的结果。
Horst和同事们检查了300多个患者样本,发现NOTCH通路并没有全部被激活结肠癌细胞。肿瘤中间的细胞显示出活性凹口信号传导的迹象,但降低了MAPK活性。这个人口细胞似乎是高度增殖的。相反,结肠癌的边缘的细胞显示出高水平的MAPK信号传导,但是缺口途径。这种细胞群具有较少的增殖,但似乎正在经历转移的初始阶段,其中结肠癌细胞入侵并扩散到其他组织。
![研究表明,细胞类型转换有助于结肠癌逃避治疗](https://scx1.b-cdn.net/csz/news/800/2018/1-celltypeswit.jpg)
在注射成小鼠的人结肠癌细胞形成的肿瘤中也可以看到这两种不同的细胞类型。当研究人员用MAPK途径抑制剂Selumetinib将这些小鼠处理这些小鼠时,肿瘤迅速失去了MAPK活性细胞,但是缺口活性细胞的数量增加,因此对肿瘤的总体生长最小。并且,停止Selumetinib后治疗,一些凹口活性细胞中的一些产生了新的MAPK-活性细胞瘤边缘。
相比之下,用凹口途径抑制剂Dibenzazepine的处理消除了来自肿瘤的Notch活性细胞,但是,在停止二苯并嗪治疗后,将Mapk-active细胞的群体扩增并产生新的Notch活性细胞。
“这表明结肠癌可能通过占优势途径活动的可逆变化来避免针对MAPK或缺口信号传导的靶向治疗,”Horst说。“然而,当将两种疗法组合以靶向细胞群时,我们发现对肿瘤细胞增殖和增加的细胞死亡的强抑制作用,导致肿瘤生长较慢,延长的存活时间与单独的任何一种治疗相比。”
Horst和同事们注意,如果它导致MAPK活性细胞数量增加,均可针对结肠癌患者甚至可能对结肠癌患者进行有害。
“我们的数据支持癌症治疗的新概念,倡导有几种不同肿瘤细胞群的特异性和同时靶向,以强烈提高治疗反应,”Horst表示。因此,如果结合MAPK和Notch抑制,除了建立的化学治疗方案外,还可以揭示进一步的临床前和临床试验,可以改善结直肠患者的治疗反应癌症。“
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