慢性淋巴细胞白血病患者进入缓解由于单一汽车T细胞
医生花了数年时间研究中称之为“一系列幸运的事件。”What began as a remarkable response to chimeric antigen receptor (CAR) T cell therapy is now providing evidence about the human genome and immune response that could help turn gene therapy non-responders into responders. Researchers at the University of Pennsylvania's Abramson Cancer Center say a patient treated for chronic lymphocytic leukemia (CLL) in 2013 went into remission because of a single CAR T cell and the cells it produced as it multiplied, and has stayed cancer free in the five years since, with CAR T cells still present in his immune system. The findings, published today in自然显示,汽车的响应与基因本身插入病人的T细胞DNA,一个关键因素,可以帮助改善治疗反应率。
慢性淋巴细胞白血病是一种癌症的开始细胞成为某些白血细胞在骨髓,然后进入血液和淋巴结。这些癌症细胞繁殖过快,排挤其他细胞在骨髓中。他们还不成熟的正确,从而抵御感染以及他们应该。美国癌症协会估计将会有大约21000个新慢性淋巴细胞白血病病例,2018年大约4500人死于这种疾病。许多这样的病人将接受骨髓移植,但潜在的额外的治疗车T细胞疗法,包括收集患者的自身免疫T细胞,重组他们识别和杀死癌细胞,然后注射回患者的身体。方法是通过美国食品和药物管理局对某些急性淋巴细胞白血病患者以及一些非霍奇金淋巴瘤患者,但是它尚未被批准用于治疗慢性淋巴细胞白血病。
患者通常会收到三个连续注入doses-10百分比增加,30%,60百分比控制细胞因子释放综合征(CRS)。CRS是一种常见的毒性与汽车相关T疗法,包括不同程度的流感样症状、发烧,恶心,和肌肉疼痛,ICU-level需要小心翼翼。病人在本报告收到前两个10到30%的注资,但没有最初的反应。“直到一天50个病人经历了CRS,这表明汽车T细胞活跃,可能具有抗肿瘤效应,”说,该研究的资深作者j·约瑟夫·Melenhorst博士,病理学和实验室医学副教授在宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院和宾夕法尼亚大学的细胞免疫疗法中心的成员。
影像显示肿瘤已经较小,所以医生决定注入病人最后的60%。病人进入缓解期,并在那里呆了五年,计数。”这是我们一直希望的结果,但我们知道,我们可以学到很多东西从每个病人无论如何。我们把从床边回到板凳上尽我们所能了解发生了什么和为什么,”研究文章的第二作者卡尔说6月,医学博士,教授理查德·w·模糊免疫疗法,病理学和实验室医学教授和中心主任细胞免疫疗法。
“我们首先发现,我们可以跟踪病人的血统的车回到一个T细胞,原始细胞,”说,这项研究的主要作者约瑟夫·a . Fraietta病理学和实验室的助理教授博士,医学和细胞免疫疗法中心的一员。“这是一个非凡的发现,基本上告诉我们汽车所需的最小剂量T细胞来做他们的工作就是其中之一。
“这个病人的车T细胞工程寻找一种蛋白质在白血病细胞称为CD19。在这个策略,遗传密码的汽车识别CD19蛋白质是随机插入病人的转基因病毒DNA。在这种特殊情况下,研究人员发现汽车序列插入到基因通常称为TET2调节血细胞形成和保持这些细胞的增长。一旦TET2基因中断,单一汽车T细胞大规模扩张和摧毁了这个病人的白血病。“杀手T细胞,正常情况下抵御感染一般不能单独打败癌症,因为他们老了,过去他们的'而且数量,“Fraietta说。“然而,年轻细胞产生的差异,因为他们的能力大大扩展到效应器。在这种情况下,他们有机会做他们的工作因为TET2抑制影响表观遗传途径推动这种反应。”
”这种分析需要一个巨大的免疫学家之间的合作,细胞生物学家,T细胞专家、癌症生物学家和临床医生,“Melenhorst说。“幸运的是,我们所有的经验,这是无价的。”
其他研究的合作者包括弗雷德里克·布什曼博士,威廉•摩尔Measey微生物学的教授和主席,雪莱Berger博士丹尼尔·s . Och大学教授和潘集知识教授任命佩雷尔曼医学院细胞和发育生物学和艺术与科学学院生物学系,大卫波特,MD,乔迪•费舍尔霍洛维茨在白血病保健卓越教授和主任艾布拉姆森癌症中心的血液和骨髓移植。2012年,宾夕法尼亚大学和诺华进入了一个全球合作进一步的研究,开发和商业化Kymriah,原名CTL019和其他汽车T细胞疗法治疗癌症。2017年8月,美国食品和药物管理局批准Kymriah治疗患者25岁b细胞前体,是难治性或复发。2018年5月,批准已扩大到包括治疗的成人病人与复发或难治性弥漫型大b细胞淋巴瘤(DLBCL)——最常见的非霍奇金lymphoma-as优质b细胞淋巴瘤和DLBCL因滤泡淋巴瘤。
