果蝇：'活试管'快速筛选潜在的疾病导致人类基因

这一切都始于一个年轻的病人;一个7岁的男孩出生而没有胸腺，一个免疫系统的重要器官，没有功能性免疫细胞。该男孩还介绍了心脏病和骨骼缺陷，疑似颅面特征和自闭症行为的一些迹象。

“他的医生认为他有许多在22q11.2染色体缺失综合征儿童中常见的特征，”这项工作的通讯作者Shinya Yamamoto博士说，贝勒医学院(Baylor College of Medicine)分子与人类遗传学助理教授、德克萨斯儿童医院(Texas Children’s Hospital)简和丹·邓肯神经研究所(Jan and Dan Duncan Neurological Research Institute)研究员。

有趣的是，他的妹妹和母亲也表现出了类似的缺陷，但形式较温和。令人惊讶的是，他们中没有人携带与该综合征相关的22q11.2染色体缺失或位于该缺失中的TBX1基因发生改变。

“这次刺激的杜克大学调查人员Vandana Shashi博士和Loren Pena博士和Loren Pena博士和凯莉斯·斯·斯·斯·斯·斯·斯（Choch）是未确诊的疾病网络的一部分，以对这个家庭进行全基因组测序分析，”Yamamoto说。

这些测试显示，在所有三个受影响的家庭成员中，在TBX2基因中存在罕见的畸形变异-P.R 20Q。为了鉴定该基因中罕见含有罕见变种的患者，该团队使用了GeneMatcher，由孟德利亚基因组学中心开发的网站，以连接对同一基因兴趣的医生和研究人员。

GeneMatcher发现了德克萨斯州沃斯堡库克儿童医院(Cook Children’s Hospital)的第四名患者。该患者有许多与初始患者相同的临床特征，但带有不同的错义变异- p。r305h在TBX2基因中。TBX2属于进化上保守的转录因子基因T-box家族，在心脏、四肢、手指和大脑区域的胚胎发育中起着至关重要的作用。在这个基因家族的17个成员中，有12个的改变被认为是多种多器官发育综合征的原因。

贝勒医学院博士后刘宁博士和罗茜博士进行的进一步分析显示，TBX2基因变异患者的TBX2蛋白水平下降。蛋白质含量减少导致蛋白质执行其功能的能力降低，即抑制其他基因的表达。

尽管先前的研究已经发现,TBX2基因在鼠标的发展中扮演重要角色,涉及人类TBX2基因和染色体的删减和复制与人类心脏和骨骼相关缺陷,之间的直接联系TBX2致病性突变和孟德尔综合症之前没有描述。

“活着试管”

“确定诸如这些蛋白质中的突变突变的功能后果，例如在蛋白质中改变单个氨基酸 - 仍然是非常困难的，即使在各种生物信息工具的帮助下也是非常困难的，”Yamamoto说。

这是果蝇进入的地方。为了进一步评估TBX2突变在完整的动物中的复杂信号通路上的生物学意义，研究人员在山东博士的实验室中设计和进行了几种测定，迈克尔·沃勒博士Hugo Bellen博士监督UDN的模型有机体筛查中心，位于贝勒。

“我们使用果蝇作为”生活试管“，其中我们测试了TBX2基因变化对各种生物过程和途径的影响，”Yamamoto说。

通常，研究人员通过在小鼠或其他动物模型中引入模仿所研究的人类条件的关键特征的基因突变来探索疾病的遗传基础。然而，在某些情况下，人类疾病很难在动物模型中模拟，但在这些情况下，实验室果蝇提供了快速提供有关罕见和潜在致病突变的功能信息的机会。研究人员通过实验室细胞和果蝇进行形态学和功能分析来解开TBX2基因之谜，这些分析似乎与患者的病情无关。这些研究揭示了患者先天性心脏缺陷、骨骼异常、免疫和内分泌缺陷与蛋白质TBX2部分功能丧失之间的联系。

“人和飞行的循环和免疫系统在结构上不同，苍蝇没有内骨架系统。因此，在本研究中，我们使用果蝇而不是使用果蝇模拟患者的症状，我们使用了苍蝇作为快速诊断工具测试实验室中的细胞中发现的TBX2功能差异是否在活动物中具有生物学意义，“山米斯扬声说。“果蝇相当于人TBX2基因，称为Bifid，对于飞行的适当发展是重要的，特别是对于视觉和神经系统。我们使用成人果蝇的发展和视网膜功能作为活动的读数TBX2基因。“

与细胞实验结果一致，果蝇的实验表明，TBX2遗传变异在患者中度影响苍蝇的眼睛发育，视网膜功能和寿命，所有这些都明确指向这些变体的致病潜力。

“这项研究提供了如何的蓝图果蝇可以用作快速筛选工具，以识别潜在的致病人体基因”山本说。

阅读有关此工作的所有详细信息，以及贡献者的完整列表及其在期刊中的隶属度人类分子遗传学。

---

---