临床前研究表明Arid1a可能是免疫疗法的有用生物标志物

德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员称，肿瘤抑制基因ARID1a的功能缺失，导致正常DNA修复缺陷，并可能使肿瘤对免疫检查点封锁疗法敏感。临床前研究表明，ARID1a的突变可能有助于预测免疫治疗的成功。

今天发布的调查结果自然医学，是第一个识别ARID1A在调节不匹配修复（MMR）中的作用，是校正DNA损伤的正常过程。此外，该研究表明，用免疫检查点抑制剂的治疗成功降低了PD-1肿瘤在缺乏对照组中，对小鼠模型的负担和长期生存。

ARID1a的突变经常发生在广泛的癌症中，特别是透明细胞卵巢癌、子宫内膜癌、胃癌和膀胱癌的高突变率(15- 50%)。然而，大多数突变导致ARID1a缺失，使其成为一个较差的治疗靶点，临床癌症预防的副教授、医学博士、高级作者光鹏解释说。

“由于这是癌症中一个非常高度突变的基因，我们希望更好地了解ARID1A和潜在的治疗漏洞的生物学功能，”彭说。“我们首次进行了各种分子测定并证明了ARID1A缺乏与MMR缺乏的致病关系。”

研究人员对癌细胞进行了筛选，以确定与ARID1a相互作用的蛋白质，并发现了与MSH2的联系，MSH2是在调节MMR中起关键作用的蛋白质。另外的体外实验证实，ARID1a对正常MMR功能是必不可少的。

众所周知，随着疾病的进展，已知MMR中缺乏缺乏缺乏的肿瘤。这些新奥地利人被认为刺激免疫反应，使它们更容易检查检查点梗阻治疗。

因此，研究人员从癌症基因组地图集（​​TCGA）中分析了癌症类型的数据，并确认了具有ARID1A突变的肿瘤确实具有更高的突变载荷。此外，在具有微卫星不稳定性（MSI）的肿瘤中，ARID1A突变更常见，用于MMR功能障碍的另一标记。

“FDA已经批准MMR缺陷作为检查点封锁免疫疗法的使用标记，”彭说。“因此，我们想知道缺乏arid1a的肿瘤是否增加了对检查点封锁的敏感性，因为它们损害了MMR和增加了突变负荷。”

进一步分析TCGA数据的进一步分析显示，根据免疫标记的基因表达水平，具有ARID1A突变的肿瘤表现出免疫系统的激活。因此，研究人员研究了使用检查点阻断抑制剂治疗肿瘤与ARID1A突变。

研究人员使用卵巢和结直肠癌的小鼠模型与ARID1A-突变肿瘤的抗PD-1治疗的有效性相对于具有功能性ARID1A的对照进行了比较。用检查点阻断治疗治疗显着提高了与ARID1A突变的小鼠的存活，表明免疫疗法可用于ARID1A-突变肿瘤的患者。

“我们的调查结果将Arid1A突变链接到MMR缺乏，从而通过免疫检查点封闭来提供治疗目标，”彭说。“我们希望我们的数据有助于测试Arid1A作为检查点封锁疗法的新生物标志物的临床研究。”

未来的工作将需要在临床患者样本中证实研究者的发现。彭教授希望开展临床研究来研究ARID1a的价值突变穿过癌症类型作为响应的预测检查站封锁靶向PD-1的抑制剂。

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