新的肺动脉高压治疗靶点在靶心
![Photo of Drs. Yunchao Su, pharmacologist in the Department of Pharmacology and Toxiology at the Medical College of Georgia (left) and Yuqing Huo, director of the Vascular Infammation Program at the Medical College of Georgia's Vascular Biology Center in their laboratory. Credit: Phil Jones, Senior Photographer, Augusta University 新的肺动脉高压治疗靶点在靶心](https://scx1.b-cdn.net/csz/news/800a/2018/newpulmonary.jpg)
治疗肺动脉高压的一个新的早期目标似乎是一种酶,这种酶通常是能量产生的关键,但在面对肺部的高血压时具有破坏性。
它被称为PFKFB3,一种帮助我们使用葡萄糖作为能量来源的酶。但是,当吸烟、空气污染、先天性心脏缺陷和其他因素开始导致肺内压力上升、氧气水平下降(称为缺氧)时,PFKFB3水平飙升,从而导致肺内通道变窄的损害血管在我们的肺部。
“缺氧是许多肺部疾病的主要原因,”佐治亚医学院药理学和毒理学系的药理学家苏云超博士说。在短期内,缺氧会收缩肺肌肉,使我们能够吸气和呼气,苏说。从长远来看,它会使血船墙,堵住了血的通道。在早期,它还会增加PFKFB3的水平,特别是在肺动脉中,肺动脉将体内缺氧的血液带回肺部进行氧气补充。
人体喜欢让肺部的氧气量与流经肺部的血流量保持平衡。在这种情况下,MCG的科学家们怀疑,身体真的想通过生长更多的血管来平衡这两者,以改善血液流动和促进更多的氧气流动。
MCG血管生物学中心血管炎症项目主任Yuqing Huo博士说:“为了应对缺氧,我们应该长出更多的血管,但我们做不到。”
相反,缺氧会增加PFKFB3,可能是为了增加手头工作的能量水平,但相反,它会导致患者呼吸短促、头晕、腿和腹部肿胀、脉搏加速和潜在的致命心力衰竭。
“如果你看x光片或其他肺肺动脉高压患者的图像,你会看到血管系统真的,真的缩小了,”霍说。
而不是制造更多的血管,像内皮细胞这样的成分排列在血管和平滑肌赋予血管壁力量的细胞,使现有的血管壁增厚,并使血液流经的腔腔变窄,进一步提高血管内的压力,减少血管携带的血量。
Su和Huo是国家心肺和血液研究所新拨款220万美元的联合主要研究人员,这将帮助他们进一步探索这种损害是如何发生的,以及当他们降低PFKFB3水平时会发生什么。
他们已经在肺动脉高压患者和动物模型肺部的平滑肌和内皮细胞中记录了高水平的酶。
他们还发现,当他们将PFKFB3的水平基本降低一半时,它似乎可以保护小鼠免受肺动脉高压的影响,包括显著减少肺部有害炎症和血管增生。它还降低了调节细胞生长和分裂的血小板衍生生长因子和血管内皮生长因子的水平,这应该有助于生成更多的血管。它甚至可以帮助平滑肌和内皮细胞恢复它们在出现问题时死亡的自然能力。
他们说,PFKFB3水平降低导致的所有这些下游限制,就是为什么科学家们认为这种酶在肺动脉高压中具有早期和关键作用的原因,这种状态使这种酶成为一个合乎逻辑的治疗目标。
新的拨款正在帮助Su和Huo通过使用PFKFB3抑制剂来阻断它,并通过研究将酶从肺血管网络中敲除的小鼠来进一步探索酶的作用。他们正在研究PFKFB3损害内皮细胞的一种方式是否通过激活NLRP3基因,该基因已知可促进炎症和生长因子。
他们正在探索乳酸(或乳酸)——运动时导致肌肉酸痛的物质——是能量产生的副产物,并因高PFKFB3而增加——是如何提高钙钙含量的。这是苏研究的一种蛋白质,它是由肺部组织释放的生长因子激活的,这些生长因子是由于暴露于香烟烟雾和空气污染等刺激物/毒素而长期处于应激状态,这会加剧炎症和破坏性的血管重塑。
他们还在进一步研究PFKFB3缺乏的小鼠平滑肌和肌肉中是否存在PFKFB3缺陷内皮细胞会经历较少的血管重塑。
目前治疗肺动脉高压根据肺动脉高压协会的说法,包括许多用于心脏疾病的药物,如帮助心脏泵的地高辛,减少液体量和氧气的利尿剂,以及帮助防止血管狭窄和帮助产生更多血管扩张剂的药物。当其他治疗方法失败时,肺移植或心肺移植是另一种选择。据美国疾病控制与预防中心(Centers for disease Control and Prevention)称,这种情况通常会与其他疾病同时发生,并可能始于其他类型的心脏或肺部疾病。有时没有明确的原因。它可以发生在任何年龄,包括新生儿,尽管风险随着年龄的增长而增加。这在女性和黑人中更常见。
我们体内的大多数细胞都有一个被称为细胞呼吸的有效过程,在这个过程中,氧气被用来产生ATP,这是人体的主要能量燃料。同样有效的是,线粒体作为体内的能量源,既能利用也能制造ATP。但血管细胞和肿瘤一样,而是采用低效率的方式利用葡萄糖来制造能量。大部分关于PFKFB3的研究都是在癌症方面。