研究人员发现组合可以增强IPILIMIMAB免疫疗法

使用靶向疗法阻断抑制T细胞活性的蛋白质可以通过免疫检查点抑制剂，德克萨斯州和德斯逊癌症中心大学的研究人员改善免疫检查点抑制剂的癌症治疗临床调查杂志。

该团队表明，用IPILIMIMAB治疗后患者的免疫T细胞中升高了EZH2，这是一种释放的药物免疫反应通过阻断CTLA-4对T细胞的活性，白血细胞作为适应性免疫系统的目标战士。

"Immune checkpoint therapy has led to significant clinical responses in some patients but in order to provide benefit to even more patients, we will need rationally designed combination therapies," said senior author Padmanee Sharma, M.D., Ph.D., professor of Genitourinary Medical Oncology and Immunology.

“我们的研究表明，抗CTLA-4治疗可以导致T细胞中的EzH2表达增加，这可以采取措施来减少T细胞反应，”Sharma说。

小鼠模型中的临床前研究表明，使用抑制EzH2和IPILIMIMAB改善T细胞应答，肿瘤排斥和延长存活的药物的联合治疗。MD Anderson研究人员已经将这些发现转化为诊所，其中I相临床试验的组合打开了这个弹簧。

IPILIMILAB治疗患者的第一个线索

该团队的研究开始于Sharma的实验室观察，通过首次作者Sangeeta Goswami，M.D.，Ph.D.的实验，他正在研究IPILIMIMAB的临床试验的患者样品。Sharma的团队，通过MD Anderson的免疫疗法平台，检查来自膀胱的样品癌症，前列腺癌和黑素瘤患者服用前后治疗，分析免疫活性的变化。

Goswami发现患者T细胞的EZH2水平在用IPILIMIMAB治疗后升高，并且在前列腺癌前列腺癌患者中患有癌症进展的增加，如前列腺特异性抗原水平测量。

已知EZH2通过调节组蛋白蛋白质以稳定作用以抑制免疫应答的调节T细胞中的转录因子的表达，抑制基因。

为了更好地了解Ezh2海拔的后果，Goswami，Sharma及其同事进行了一系列实验室实验。

它们是第一个表明EZH2抑制增强了效应T细胞的功能（CD8 +和CD4 + T细胞）。Goswami在四种不同的抑制剂上运行一系列测试，并首次显示CPI-1205抑制T细胞分化为调节T细胞的最大效果。

随访实验表明，EZH2抑制强迫调节性T细胞失去抑制容量，改变其表型以效应样T细胞。另外，在用膀胱癌细胞系上接种后，与对照小鼠相比，在其调节T细胞上遗传地改变的小鼠缺乏EZH2具有显着的肿瘤回归。它们还含有肿瘤和周围的CD8阳性T细胞水平升高

与抗CTLA-4连接

T细胞通过CD28激活，一旦其T细胞受体与抗原靶相连，将细胞发射细胞的共刺激分子。CD28还打开CTLA-4，一种免疫检查点。该团队假设用IPILIMIMAB阻断CTLA-4导致夸大的CD28信令，其在T细胞中增加EZH2。

通过检查用Ipilimumab进行膀胱，黑素瘤和前列腺癌患者治疗前后收集的T细胞，该团队发现在治疗后效应T细胞和调节T细胞中的EZH2表达增加。在前列腺癌患者中，那些T细胞中的EZH2升高与PSA测量的肿瘤进展相关。

组合阻止肿瘤生长

用IPILIMIMAB和CPI-1205组合治疗导致肿瘤生长的主要减少，生存率显着增加，降低了调节T细胞的百分比和增加的肿瘤渗透效应器细胞与单独用两种小鼠的药物治疗相比，一种发展膀胱癌和一个有黑色素瘤。

用IPILIMIMAB敲出ezH2的小鼠导致免疫系统完全肿瘤排斥。

在用组合处理的小鼠中观察到没有免疫相关的毒性。

MD Anderson的I阶段临床试验是一种治疗的安全性和给药试验耐心具有晚期肿瘤，具有CPI-1205和IPILIMIMAB或CPI-1205和PEMBROLIZUAB的组合，其阻断PD1，不同的免疫检查点。

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