研究人员创造了新的组合作为高危成神经细胞瘤的潜在疗法

弗吉尼亚州里士满的VCU梅西癌症中心的研究人员已经确定了一个有希望的靶点，可以逆转高风险成神经细胞瘤的发展，并有可能为这种疾病的新型联合疗法的创建提供信息。

神经母细胞瘤,癌症始于神经组织，是最常见的儿童实体瘤之一，在美国每年约有700例新病例。根据美国癌症协会(American Cancer Society)的数据，这种肿瘤通常在5岁以下的儿童中被诊断出来。

高危成神经细胞瘤是这种癌症中最危险的形式，通常通过MYCN蛋白的过表达来区分。目前还没有药物被批准用于治疗mycn扩增疾病，这种疾病占所有成神经细胞瘤的四分之一，存活率低于50%。

许多癌症是由一个人的DNA变化引起的，但越来越明显的是，一个人的表观基因组的变化也导致了许多癌症的发展，特别是像成神经细胞瘤这样的儿科癌症。表观基因组本质上是一个化学指挥中心，它告诉各个基因该做什么。表观遗传药物针对表观基因组，目前许多制药公司都有很高的需求。

由VCU Massey癌症中心发育治疗学研究项目成员Anthony Faber博士领导的一项新研究发现，一种被称为H3K27me去甲基酶抑制剂的新型表观遗传药物可以与现有的称为venetoclax的药物联合使用，更有效地杀死高风险成神经细胞瘤细胞．

“这项研究证明了表观遗传抑制剂和b细胞淋巴瘤2 (BCL-2)抑制剂如何合理结合的第一个例子。这是特别令人兴奋的，因为BCL-2抑制剂已经被美国食品和药物管理局批准，”Faber补充说，BCL-2是参与调节细胞死亡(凋亡)的主要蛋白质。

H3K27me指的是一组特定蛋白质(组蛋白)上的修饰(甲基化);组蛋白甲基化导致基因表达降低。去甲基化酶是一种可以减缓或停止组蛋白甲基化过程的蛋白质。

Faber的研究，最近发表在科学转化医学，表明H3K27me去甲基酶抑制增加H3K27me启动细胞分化，细胞进化为更特化的细胞的自然生物过程。高危成神经细胞瘤的主要特征之一是细胞抵抗分化，因此不能正常成熟。

“促分化药物长期以来一直被用作高风险成神经细胞瘤治疗的一部分。我们认为这是一个非常有趣的发现，因为它表明分化问题涉及错误的组蛋白去甲基化。因此，一个正常生长的细胞可能会停止生长，基本上在分化之前就被卡住了。这种中断为细胞提供了一个危险的时间窗口，在身体可以自然清除它之前，细胞就会癌变，”Faber说，他也是梅西大学癌症研究哈里森捐赠学者，也是弗吉尼亚州立大学牙科学院飞利浦口腔健康研究所口腔和颅面生物学助理教授。“此外，这种去甲基化错误可以在癌症生长后很长时间内被靶向并容易逆转，这一点让我们有些惊讶，我们认为这对我们如何潜在地治疗高风险成神经细胞瘤是一个关键的见解。”

除了逆转成神经细胞瘤细胞无法分化外，H3K27me去甲基酶抑制剂还被发现会引发细胞应激。这种压力迫使成神经细胞瘤细胞变得更具可塑性，因此更容易受到BCL-2抑制剂venetoclax的影响。

Faber先前已经证明venetoclax在治疗成神经细胞瘤，特别是以MYCN过表达为特征的高风险肿瘤中是单独成功的。新的研究表明，结合venetoclax与新的表观遗传药物可能会更有效。

“H3K27去甲基化抑制是一个有前途的治疗靶点高危神经母细胞瘤而H3K27去甲基化可以成为诱导抗成神经细胞瘤活性的合理联合治疗的一部分，”Faber说。

展望未来，Faber表示，他和他的研究团队将继续与负责生产venetoclax的制药公司AbbVie Inc.合作，将venetoclax和表观遗传药物的组合转化为临床试验神经母细胞瘤．