基因人源化的小鼠可以促进对抗侵袭性肝炎的斗争

丁型肝炎病毒(HDV)导致人类最具侵袭性的病毒性肝炎，使全球至少2000万人面临肝纤维化、肝硬化和肝癌的风险。研究有效治疗HDV的努力由于实验室小鼠对病毒不敏感而受到阻碍。但是，在2018年6月27日发表在该杂志上的一项研究中科学翻译医学，亚历山大蓬蓬和同事描述了一种可持久地感染HDV的遗传人源化小鼠。

HDV是一种小型的、基于rna的“卫星”病毒，它只产生自己的一种蛋白质，因此需要另一种蛋白质提供额外的蛋白质肝乙肝病毒(HBV)。HDV可以感染已经携带HBV的患者，或者两种病毒可以同时感染患者。虽然抗hbv疫苗可以预防感染，但目前还没有治疗现有HDV感染的抗病毒疗法。

HDV和HBV通过与肝脏表面的一种叫做NTCP的蛋白质结合而感染肝脏肝细胞。但是这些病毒只识别存在于人类和少数其他灵长类动物体内的NTCP版本，因此不会感染老鼠或其他产生自己NTCP版本的小型哺乳动物。这使得在实验室研究HBV和HDV感染变得困难。研究人员曾尝试将人类肝细胞移植到免疫功能低下的小鼠体内，然后再将其感染病毒，但这种方法产生了不一致的结果，而且既昂贵又耗时。

由研究生Benjamin Winer领导的Ploss及其同事采取了不同的方法。它们在其肝细胞中产生表达人NTCP蛋白的小鼠，使这些细胞感染HBV和HDV。

在这些小鼠中，在进入小鼠肝细胞后，HBV未能复制，但是当随着它需要繁殖的HBV蛋白质时，HDV能够建立持续的感染。例如，遗传工程化以产生人NTCP和整个HBV基因组的小鼠可以感染HDV，最多14天。“为了我们的知识，这是第一次在鼠标模型中重新承载整个HDV生命周期，具有对HDV的可遗传性易感性的鼠标模型中。”Prooss表示。

小鼠能够在它们开发任何肝脏损伤之前，通过安装抗病毒干扰素蛋白和各种白细胞类型的免疫应答，包括天然杀伤（NK）细胞和T细胞，从而显然将HDV捕获HDV。因此，表达人NTCP和HBV基因组的小鼠，但缺乏功能性B，T和NK细胞可以感染HDV两个月或更长时间。

这些免疫功能低下的动物使Ploss和同事能够测试两种目前正在开发的治疗HDV感染的药物的有效性。两种药物——单独或联合使用——都能抑制病毒感染后免疫功能低下小鼠体内的HDV水平。但是药物并不能完全清除老鼠HDV;病毒水平在停止治疗的几周内再次上升。

“这主要符合来自临床试验的最近报告的数据，显示了我们对临床前抗病毒药物测试模型的效用，”Winer说。

“我们的模型适用于遗传操作，鲁棒，并且可以作为迅速筛选潜在治疗的方法，”Prooss添加。

乙型肝炎基金会(Hepatitis B Foundation)及其巴鲁克·s·布隆伯格研究所(Baruch S. Blumberg Institute)的主席蒂莫西·m·布洛克(Timothy M. Block)没有参与这项研究，他说，“这些系统应该能够提供实用的、可能经济的工具。”他们的工作是迫切需要的，而绝望的社区欢迎他们的工作。我要强调的是，常常是科学中的新方法给药物发现等领域带来了革命性的变化，几乎和新药本身一样重要。”

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