PARP抑制剂可提高小细胞肺癌患者的总体缓解率

在一项由德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员领导的随机II期试验中，在一种标准化疗药物中加入PARP抑制剂veliparib提高了小细胞肺癌(SCLC)患者的总体缓解率(ORR)。研究人员还确定了一组选定的患者——那些肿瘤表达SLFN11的患者——他们也看到了无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)的好处，这表明parp抑制剂敏感性在SCLC中是一个很有前途的生物标志物。

这项研究发表在临床肿瘤学杂志。Ongoing follow-up studies are underway to confirm the results, which could result in the first new therapeutic option for this rare and aggressive lung cancer in more than three decades, said Lauren Averett Byers, M.D., associate professor of Thoracic/Head and Neck Medical Oncology.

据美国癌症协会称，2018年将有超过23.4万人被诊断为肺癌，154050人将死于这种疾病，使其成为癌症死亡的首要原因。SCLC主要与吸烟有关，占所有肺癌的10%到15%。尽管最近免疫治疗和靶向药物的进展已经开始为非小细胞肺癌(NSCLC)患者带来希望，病人而SCLC患者的临床进展却没有同样程度的获益。

“目前，大多数小细胞的生存肺癌患者该研究的通讯作者拜尔斯说:“它是美国第六大癌症死亡原因，独立于非小细胞肺癌。”“我们目前没有获得批准的靶向治疗，没有生物标志物。患者迫切需要新的治疗方案。然而，我认为我们正处于改变患者前景的边缘。”

PARP as a therapeutic target in SCLC was discovered by Byers during her fellowship at MD Anderson while working in the lab of John Heymach, M.D., Ph.D., professor and chair, Thoracic/Head and Neck Medical Oncology, also and author on this study. In 2012, Byers and Heymach published a milestone paper reporting the target, which generated great clinical interest. This clinical trial is the first randomized study published as a result of that first study.

PARP抑制剂阻断DNA修复途径;这类抑制剂目前已被批准用于brca突变转移性乳腺癌和卵巢癌的治疗。

“同样重要的是发现PARP的目标，我们的研究发现了一种生物标志物，确定哪种小细胞肺癌患者将从治疗中受益，”任何人说。“目前，没有生物标志物用于治疗这种疾病。能够选择患者，以适当的治疗将大大改变我们能够提供的护理。”

在二期研究中，Byers和她的同事招募了来自全国7个中心的104名复发SCLC患者。在2012年至2015年期间，患者随机接受每日2次veliparib或安慰剂，标准化疗方案替莫唑胺(TMZ) ?口服制剂。

Byers指出，许多试验参与者都有晚期脑转移疾病和/或化疗失败。

PFS在四个月时是主要终点，具有ORR，OS和VELIPARIB的安全性和具有TMZ作为辅助端点的安全性和可容忍性。响应是通过在第四周和八个时成像确定的，然后每8周的成像。

与PARP治疗相关的毒性包括血细胞计数不足，但治疗通常耐受良好，Byers说。

4个月后，研究人员发现，在非选定人群中，研究没有达到统计上显著的无进展生存期差异，TMZ/veliparib组为36%，TMZ/安慰剂组为27%。在两组中，中位OS分别为8.2个月和7个月。

然而，与肿瘤收缩患者的百分比定义的ORR，与TMZ /安慰剂队列相比，TMZ / Veliparib队列的几乎是39％的差异，统计学上有显着差异。

作为这项试验的一部分，研究人员还研究了可能预测SCLC患者对PARP抑制剂反应的候选生物标志物。这些包括PARP1和SLFN11蛋白的表达，之前Byers和其他研究小组在实验室中已经显示出对PARP抑制剂具有敏感性。

在肿瘤表达SLFN11水平升高的患者中，TMZ/veliparib治疗显著延长了PFS (5.7 vs. 3.6个月)和OS (12.2 vs. 7.5个月)。这是首个将SLFN11作为临床预测生物标志物的研究。

“我的希望是，有一天的PARP抑制剂将作为第一个有靶向疗法的靶向疗法促使小细胞肺部癌症病人,”拜尔说。“现在，随着生物标记物的发现，我们有了一种方法来确定哪些患者可能获得最大的利益。”

基于这些结果，研究人员正在探索PARP抑制剂在一线治疗环境中的作用。拜尔斯还在一项随机试验中测试了更高剂量的veliparib与TMZ联合使用，同样是在一线环境中。拜尔斯还获得了美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)的拨款，用于研究PARP抑制剂与免疫疗法结合是否能改善SCLC的应答。

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