2018年6月6日

科学家们看到了端粒酶的内部工作原理，它在衰老和癌症中起着关键作用

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癌症、与衰老相关的疾病和其他疾病都与一种叫做“端粒酶”的重要酶密切相关。加州大学洛杉矶分校的研究人员在《细胞》杂志上报告了对这种曾经神秘的酶的最深刻的科学理解，它的催化核心——它的大部分活动发生的地方——现在可以以接近原子的分辨率看到。

加州大学洛杉矶分校的化学和生物化学教授、该研究的资深作者朱莉·费贡(Juli Feigon)说:“我们现在看到的不仅仅是时钟的表面，我们还看到了内部组件是如何相互作用以使其工作的。”“在每一步，我们都放大，看到越来越多的细节，现在不仅可以推断出酶的样子，还可以推断出它的功能。了解这一点可能会导致针对酶特定部分的新药的开发。”

除了报告了端粒酶催化核心结构的最高水平的细节(如下面的动画所示)，研究人员还首次报告了他们在制造DNA的过程中捕捉到的端粒酶。

“这是我们第一次有了端粒酶的框架或蓝图，”加州大学洛杉矶分校博士后学者卢卡斯·苏萨克(Lukas Susac)说，他是费贡实验室的联合主要作者。“我们知道人们的端粒酶突变会生病，但除了知道他们的端粒酶不起作用外，我们不了解这是如何发生的。现在我们可以说，问题出在端粒酶的某个特定位点上，也许可以看出为什么端粒酶有时不能正常工作。要治疗疾病，首先我们必须确定问题发生的位置，现在这是可能的。当然，还有步骤要走。”

端粒酶的主要工作是维持端粒中的DNA，端粒是人类染色体末端的结构。当端粒酶不活跃时，细胞每分裂一次，端粒就变短一次。当这种情况发生时，端粒最终会变得非常短，以至于细胞停止分裂或死亡。

具有异常活跃的端粒酶的细胞可以不断地重建它们的保护性染色体帽，并且不会死亡，Feigon说，他也是加州大学洛杉矶分校分子生物学研究所的成员，也是加州大学洛杉矶分校能源部基因组学和蛋白质组学研究所的副成员。随着时间的推移，这是有害的，因为DNA错误会累积并损害细胞。端粒酶在癌细胞中尤其活跃，它使癌症能够生长和扩散。

Feigon的研究团队使用了一种叫做“嗜热四膜虫”的单细胞微生物进行了这项研究，这种微生物通常在淡水池塘中发现。端粒酶的成分在四膜虫中是比较知名的，它是端粒酶和端粒第一次被发现的生物体。端粒酶的中心催化核心在所有生物中都是相似的，包括人类。

端粒酶含有一种特殊的“逆转录酶”或一类蛋白质，它有四个主要区域和几个子区域。在这项研究中，科学家们在酶的逆转录酶中发现了一个以前未被研究过的大亚区域，称为“TRAP”。逆转录酶不是从DNA复制到RNA(通常DNA生成RNA, RNA生成蛋白质)，而是利用RNA生成DNA;其中最著名的是HIV逆转录酶，它是许多药物的靶标。

虽然其他的逆转录酶可以复制任意的RNA序列并从中生成DNA，但端粒酶的逆转录酶只复制特定的六核苷酸RNA，并多次复制以生成一条长DNA链。(核苷酸是DNA和RNA的组成部分。)TRAP在向染色体末端添加小段DNA以防止每次细胞分裂时染色体变短方面起着至关重要的作用。

研究人员首次报告了TRAP的结构、形状和意义，以及它与之相互作用的区域。

美国国家科学院院士费贡说:“当你成为世界上第一个看到重要事物的人的那一刻，就是科学的喜悦。”“我记得当我们得到这个结构时，我看着它，想着我们已经解决了一个重要的难题，我们是唯一看到它的人。这非常令人兴奋。”

Feigon的研究团队正在研究这些区域是如何相互作用和交流的。2015年发表在该杂志上的一项研究中科学， Feigon和同事报告了一个名为“TEN”的主要区域的位置。现在，研究人员报告了TEN和TRAP的结构，以及它们如何相互作用以及如何与端粒酶RNA相互作用。研究人员在报告中指出，许多科学家认为是TEN区域的突变实际上破坏了TEN与TRAP的相互作用细胞．

这是研究人员首次在制造DNA的过程中发现端粒酶。研究人员在端粒酶将一个核苷酸添加到催化核心中不断增长的DNA链后立即捕获了端粒酶。(催化核心由端粒酶的逆转录酶和RNA组成。)

这项研究对对抗癌症有什么意义?癌细胞不断繁殖，而要做到这一点，端粒酶必须高度活跃——这是不健康的细胞．为了减少这种情况，了解如何针对酶的活性将是有用的。这项新研究通过提供针对哪些部位的线索，使这一目标更接近现实。