pik3ca相关过度生长综合征患者的靶向治疗

Necker-Enfants Malades医院的Guillaume Canaud博士和他的团队最近证明了一种名为BYL719的特异性抑制剂对19名患有先天性脂肪瘤过度生长-血管畸形-表皮神经-脊柱异常综合征(CLOVES)和类似疾病的患者的疗效。该药目前正在进行肿瘤治疗试验(I/II期)。治疗开始18个月后未观察到明显的副作用。这项研究发表在杂志上自然是精准医学的一个例子，并证明了这种治疗策略对这些患者的主要好处，他们的健康和生活质量得到了显着改善。

由于一种名为PIK3CA的基因突变，患有CLOVES或类似疾病的患者会出现严重的畸形和血管肿块。这个基因调节细胞的增殖和生长。当过度激活时，它会导致受突变影响的身体部位过度生长。因此,病人表现出的症状根据受影响组织的数量而有很大差异，其范围可以从孤立的大指畸形(手指或脚趾增大)到影响整个身体的非常严重的形式，如丁香。

最严重的形式包括脂肪组织的过度生长、血管畸形、脊柱侧弯、骨骼异常(如主要的骨骼增大)和器官(如大脑或肾脏)的畸形。到目前为止，没有治疗方法治疗对于那些在短期到中期可能危及生命的综合症患者，以及那些唯一的治疗选择是对症治疗的患者，都可以使用。在最严重的情况下，患者接受栓塞手术或截肢手术。最后，值得注意的是，这些综合征通常与慢性疼痛有关，并对患者的生活质量和社交生活产生重大影响。

PIK3CA基因在几种癌症(尤其是乳腺癌和结肠癌)中经常发生突变，是制药行业的治疗靶点。癌症中的PIK3CA突变与患有CLOVES和类似疾病的患者中发现的PIK3CA突变相同。

2015年底，一名29岁的CLOVES患者被转介给PIK3CA通路专家纪尧姆·卡纳德(Guillaume Canaud)医生。这个病人有一个非常晚期和危及生命的形式的丁香，没有手术或放射栓塞可以提出。随后，纪尧姆·卡纳德博士找到诺华公司肿瘤学领域的实验室，研究一种名为BYL719的PIK3CA基因特异性抑制剂。该药目前正在进行肿瘤治疗试验(I/II期)。2016年1月，在获得法国国家药品和保健品安全局(French National Agency for Medicines and Health Products Safety)使用这种实验性治疗的授权后，Canaud博士对第一位患者进行了治疗。很快，所有症状都出现了积极的效果。特别是，观察到患者遭受的血管肿块和过度生长的大小显着减少，并且他的生活质量得到了重大改善。18个月后，该患者只有一个副作用，即高血糖，并通过饮食得到了很好的控制。

同时，为了更好地了解这种疾病和药物的作用机制，Canaud博士和他在INEM-Inserm Unit (U1151)的研究团队创建了第一个小鼠(小鼠)模型，该模型概括了在CLOVES患者中观察到的所有病变。用药物BYL719治疗小鼠，观察到它们的健康状况有了重大而迅速的改善。

在这些结果的基础上，2016年6月，Canaud博士迅速召集了一个由10个医疗和外科专业组成的工作组，在Necker-Enfants Malades Hospital-AP-HP治疗患有CLOVES或类似综合征的患者。这个组织背后的想法是为病人提供更好的护理。

2016年夏天，一名9岁的女孩接受了这种实验性治疗。她表现出严重的CLOVES和危及生命的血管肿块，没有手术干预或栓塞是可能的。再一次，BYL719对所有症状、畸形和血管肿块都有惊人的效果。值得注意的是，在第一个孩子身上没有观察到任何副作用，并且在12个月的治疗期间，她的生长没有受到影响。

2017年2月，在这些结果的基础上，Canaud博士和他的团队获得了ANSM的授权，将BYL719应用于另外17名患者(14名儿童和3名成人，年龄从4岁到50岁不等)，这些患者在Necker医院随访，患有危及生命的并发症和/或计划进行减瘤手术。

在治疗后很快，研究人员观察到所有患者的总体健康状况都有了惊人的改善。所有患者的血管肿瘤的大小和体积都迅速缩小，静脉肿大和四肢异常减少，皮肤外观改善，疲劳减轻。此外，所有患者脊柱侧凸均有改善。因此，患者能够恢复体力活动，停止基于吗啡的治疗，并返回学校和工作。经过六个月的治疗，这17名患者都很好，没有接受任何手术干预。3例患者出现口腔溃疡等轻微副作用。这19名患者继续每天接受BYL719治疗。

这项研究的方案得到了法国国家药品和健康产品安全局(ANSM)的批准，证明了这种治疗方法的有效性。Canaud博士说:“这种治疗将从根本上改变患有与PIK3CA突变相关的过度生长综合征的患者的未来。这种药物使我们取得了超出我们预期的结果，使已经存在多年的畸形得以恢复，也改善了患者及其家属的生活质量。因此，BYL719为治疗甚至非常严重的疾病提供了很大的希望。最后，我们的研究证明了开发针对遗传疾病发展的靶向治疗的好处精密医学此外，临床医生和研究人员之间需要高度互动，以推进知识和开发新药物。”