肿瘤抑制因子在基因表达和卵巢肿瘤发生中的作用

据Wistar研究所最新研究显示，肿瘤抑制蛋白ARID1A控制卵巢上皮细胞的整体转录，这为卵巢癌中ARID1A缺失介导的肿瘤发生提供了机制上的见解。研究结果发表在细胞的报道。

ARID1A是人类癌症中最常见的突变表观遗传调控因子，在卵巢癌透明细胞癌中突变的发生率最高——近60%的诊断为这种癌症的患者携带导致ARID1A蛋白功能丧失的突变。

这项研究由威斯塔大学基因表达与调控项目助理教授亚历山德罗·加迪尼博士领导，是卵巢上皮细胞中ARID1A活性的第一个系统的全基因组分析。

“尽管大量证据表明ARID1A与卵巢肿瘤发生有关，但其机制仍然难以捉摸，”Gardini说。“我们的工作阐明了这种蛋白质在全球基因中的生理作用转录，阐明其突变的致癌后果。”

Gardini和他的团队操纵了ARID1A在卵巢上皮细胞中的表达，并进行了深入的基因组学分析，以研究ARID1A在全基因组染色质重塑和转录调控中的作用。ARID1A的消融引起了显著和广泛的转录抑制，其机制独立于染色质重塑。

研究人员发现，ARID1A控制着转录过程中一个基本的调控步骤——RNA聚合酶II酶的暂停，该酶被指定为蛋白质编码基因的转录——因此决定了卵巢上皮细胞中很大一部分基因的转录生理速率细胞。

作为ARID1A消融的结果，观察到一种名为ARID1B的类似蛋白的表达增加，作为一种补偿机制来恢复转录和允许卵巢癌细胞以应付ARID1A的损失。

“ARID1B覆盖了ARID1A，但不是全部，”加迪尼说。“我们确定了一组基因，它们的表达严格依赖于ARID1A，没有被它的同事拯救。由此产生的失调为恶性转化铺平了道路。”

事实上，确定的arid1a特异性靶点包括基因参与DNA修复、细胞增殖和存活。

“因为ARID1A通常在其他几个基因上发生突变癌症马尔科·特里奇诺博士说，他是加迪尼实验室的博士后研究员，也是这项研究的第一作者。进一步的研究将确定受损的RNA聚合酶暂停是否是介导ARID1A作为a的普遍机制肿瘤抑制基因。"

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