“被劫持”的细胞对压力的反应揭示了有希望的血癌药物靶点
![Credit: CC0 Public Domain 细胞](https://scx1.b-cdn.net/csz/news/800a/2018/cells.jpg)
一项新的研究表明,一种有助于促进正常细胞生长的信号通路,通过控制另一种广为人知的保护细胞免受生物压力的通路,恶化了一种形式的白血病。
研究人员说,NOTCH1途径控制T细胞急性淋巴母细胞白血病(T- all)中的热休克转录因子1 (HSF1)信号的发现表明,阻断HSF1途径中的一个或多个基因可能是治疗侵袭性疾病的一种新方法。
此外,领导最新研究工作的纽约大学医学院的科学家们表示,由于针对热休克蛋白90 (HSP90)这一靶标之一的实验性抗癌药物已经在开发中,这项新研究确定了T-ALL患者中最有可能从新疗法中受益的那一部分。
在期刊上报道自然医学研究人员表示,他们的研究首次将HSF1的激活直接联系起来,而HSF1对包括热休克蛋白90在内的数十种其他蛋白质的产生至关重要,可与任何白血病联系起来。
“我们的研究显示了NOTCH1途径是如何劫持热休克转录因子1途径来促进肿瘤生长的,”该研究的高级研究员Iannis Aifantis博士说,他是纽约大学朗格尼健康及其Perlmutter癌症中心病学系的教授和主任。“癌症细胞使一个帮助健康细胞应对压力的系统超负荷运转。”
一种阻断热休克蛋白90的药物已经在其他地方进行早期临床试验,该试验由研究合作者Gabriela Chiosis博士领导,用于治疗乳腺癌。Aifantis说,如果进一步的测试证明成功,这种标记为PU-H71的实验药物可以迅速适用于T-ALL患者的试验。
而且,由于早期在动物和人类细胞中进行的药物实验表明,阻断HSP90只会杀死癌细胞,Aifantis说,使用它的副作用可能比目前的T-ALL疗法更少,例如化疗,后者会杀死正常细胞和癌细胞。
“拥有一种只杀死癌细胞的靶向疗法可以真正促进我们治疗T细胞的努力急性淋巴细胞白血病纽约大学朗格尼分校的博士后、该研究的第一作者Nikos Kourtis博士说。Kourtis说,目前有五分之一的儿童接受治疗后在十年内复发。他指出,直接阻断NOTCH1的尝试失败了,因为它对健康的细胞与通路相连。
作为研究的一部分,研究人员从基因上阻断了(通过增加NOTCH1活性)诱发T-ALL的小鼠的HSF1,杀死了所有的癌细胞,但没有杀死小鼠。研究人员说,这些证据表明HSF1对T-ALL的存活至关重要癌症细胞。该研究还发现,当HSF1从小鼠骨髓干细胞中移除时,没有产生不良反应,健康血细胞的生成也没有中断。
在T-ALL小鼠和人类细胞抑制HSP90产生背后的基因能有效杀死白血病细胞,特别是那些NOTCH1和HSP90活性最高的细胞。
Aifantis说,他的团队下一步计划评估HSF1通路中活性基因产生的另外8种蛋白质的效果,看看其中是否有在T-ALL中显示出有前景的抗癌活性。该团队还希望启动使用热休克蛋白90抑制剂对抗T-ALL的临床试验。