MECP2基因表达的有限恢复可能缓解RETT综合征中的症状

马萨诸塞州综合医院（MGH）研究团队已经开发出一种新的神经开发障碍患者的新女性小鼠模型Rett综合征，并且在该过程中发现证据表明，遗传症的症状可能仅需要涉及基因的正常拷贝的部分表达MECP2。研究中使用的策略在杂志PNA中报道，可用于开发由X染色体上突变引起的其他疾病的模型。

“为Rett开发一种改进的、更容易工作的女性模特综合征重要的是，因为已经使用的男性模型不能完全复制一种主要影响女性的疾病，”首席作者Lieselot cartte博士说，她是高级作者Jeannie T. Lee的实验室研究员，医学博士，MGH分子生物系。“除了男性和女性之间许多我们尚未完全理解的微妙差异之外，男性显然没有第二条不活动的X染色体，我们可以将其作为重新激活的潜在治疗目标。”

Rett综合征是一种X连锁疾病，由X染色体突变引起。雌性遗传了两个X染色体副本，在每个细胞中，一个染色体副本是激活的——这意味着基因可以被转录——另一个是失活的。在一个特定的细胞中，哪个副本是灭活的完全是随机的，所以X染色体突变的影响取决于激活了突变染色体的细胞。Rett综合征很少发生在男性身上，因为MECP2突变通常自发地出现在父亲的生殖细胞中，而父亲的X染色体只遗传给女儿。然而，在这种情况下，当人类男性的单个X染色体确实携带了这种突变，孩子就会受到严重影响，很少能活得很长。

已知MECP2蛋白是正常的神经元发育至关重要，并且突变的女性似乎通常在生命的第一年发展。然后他们的身体和认知发展随后减慢和回归，导致症状，包括流动性，癫痫发作，缺乏言论和社会退出。受影响的女性也表现出重复的行为，例如手工绞刑和自咬，这可能导致受伤。Rett综合征的女性最终需要圆形钟作，并且该疾病是仅次于唐氏综合征，作为女性严重智力残疾的最常见原因。

Lee的团队一直在调查X染色体重新激活的方法，以治疗Rett综合征和其他X-Linked疾病，今年早些时候通过组合两种方法阻断XIST的表达，RNA分子的表达，他们报告了第一次成功尝试沉默不活性X染色体的键，以及DNA甲基化的基因沉默过程。虽然它们的方法在培养细胞和遗传动物模型中产生了一些休眠X染色体的重新激活，但该研究中使用的系统没有携带RETT综合征突变。

Lee解释说:“之前的工作使我们能够从不活跃的X染色体上实现MECP2的前所未有的上调水平。我们目前研究的一个主要目标是开发一个雌性老鼠模型，使我们能够在活体动物上测试这种药物组合。”

创建一个有用的Rett综合征雌性动物模型的挑战来自X失活的随机特性。因为表达突变的MECP2基因的神经元细胞的数量可以有很大的差异，受感染的雌性小鼠通常只出现一些症状，这些症状通常很轻微，在生命的后期才会出现。这样的一个模型使得测试潜在的治疗方法更加困难，因为症状是否或何时出现可能是动物最初的MECP2表达水平的结果，而不是被测试的药物。我们需要的是一个女性模型，在这个模型中，带有突变基因的染色体被广泛而持续地激活。

为了创建这样的模型，MGH团队靶向另一个称为TSIX的RNA分子，当建立一个X染色体的沉默时，调节XIST表达。靶向TSIX本质上可以“取消随机化”X失活，诱导更多细胞以表达MECP2的突变版本。该团队开发了两种具有不同Tsix突变的小鼠菌株 - 其中一个人导致了传统女性和男性小鼠模型的寿命之间的女性，这是一个差异的差异，部分追踪大脑的MECP2水平，高达20％在正常小鼠中看到的。在其他菌株中，MECP2表达降至正常的少于5％，并且这些动物的寿命显着减少，模拟雄性小鼠模型的寿命和神经系统症状在大多数RETT综合征研究中依赖于较依赖的血小鼠模型。

“李某说，什么是显着的，”李说，“在雌性小鼠中观察到的治疗益处，其中MECP2仅以5％至10％的脑细胞表达。小鼠表现出显着延长的寿命和疾病严重程度。”

卡雷特补充说:“即使是少量的MECP2表达似乎也有很大的效果，这对于雷特综合症治疗的发展是非常有前途的。由于其他基因的剂量不平衡，失活的X染色体可能难以完全激活，并产生毒性作用。部分活化可产生治疗效果，同时减少潜在的副作用。基因治疗具有挑战性，因为MECP2的表达需要仔细控制，因为过多的MECP2表达会导致神经疾病。并不是每个细胞都需要表达MECP2才能获得治疗效果，这表明非常低的、安全的剂量可能是有效的。”

作为哈佛医学院的遗传学教授，Lee说:“我们也很兴奋，新的雌性老鼠模型似乎模仿了人类Rett综合征的重复性和自残行为。”有了这个动物模型，我们也将能够检验mecp2重新激活药物对那些在其他疾病模型中难以再现的症状的疗效。我们现在可以用它来测试我们的药物组合模型。"

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