从brain-only突变机制导致皮质畸形

焦皮质发展畸形(FMCDs)是大脑皮质的异质群体异常。这些条件是最常见的导致儿童难治性癫痫的和高度与智力障碍有关,发育迟缓,患有孤独症谱系障碍。尽管FMCDs广泛的皮质异常,神经细胞的迁移缺陷被认为是一个关键的病理特点。

韩国宋Ho李教授领导的研究小组韩国先进科学技术研究所(韩科院)最近调查FMCDs中有缺陷的神经元迁移的分子机制。他们的研究结果发表在神经元2018年6月21日。

该研究小组此前表明brain-only突变机械的目标的雷帕霉素(MTOR)基因导致焦皮质发育不良,一个主要形式的FMCDs导致儿童难治性癫痫。然而,brain-only突变的分子机制在MTOR导致皮质dyslamination和缺陷FMCDs神经元迁移仍不清楚。

研究大脑皮层dyslamination的分子机制,研究小组利用病人的大脑组织和建模MTOR mutation-carrying细胞和动物模型概括FMCD病人的症状和发病机理。通过执行全面的分子遗传学实验,他们发现的形成初级纤毛细胞的细胞器之一,中断在MTOR mutation-carrying神经元和证明这种纤毛中断引起皮质dyslamination FMCDs。

MTOR突变阻止OFD1蛋白质的降解,纤毛的形成的负调控因子之一。因此,OFD1蛋白质异常积累在MTOR mutation-carrying神经元,造成局灶性皮质dyslamination。通过抑制OFD1蛋白的表达,研究小组能够救援初级纤毛的有缺陷的形成,导致恢复皮质dyslamination和有缺陷的神经迁移很大。

基于这些结果,研究小组正在开展进一步的研究开发了新型疗法患者FMCDs brain-only突变造成的。