皮肤的免疫“警报”可以解释狼疮患者的光诱发皮疹

想象一下，你对阳光如此敏感，以至于你要么不得不大量涂抹防晒霜，要么冒着长疹子的风险，严重到可能会留下永久的伤疤。

这是许多狼疮患者的不幸现实。多达60%的自身免疫性疾病患者对紫外线有一定程度的敏感性，这种情况被称为光敏感性。它会导致皮肤炎症或广泛的爆发红斑狼疮症状，如关节疼痛和疲劳。

对于一些患者来说，即使是影印机的光线也足以引发该疾病特有的红疹。

"Studies on the photosensitivity aspect of lupus have shown a huge correlation between how photosensitive someone is and their quality of life," says J. Michelle Kahlenberg, M.D., Ph.D., assistant professor of internal medicine in the division of rheumatology at Michigan Medicine.

她和一个多学科的研究团队正试图揭开这一反应背后的神秘面纱。他们的研究结果发表在《风湿病年鉴》。

他们的工作建立在对干扰素和狼疮本身之间联系的长达十年的研究基础上。干扰素是细胞在受到入侵时释放出来的。它们通常由病毒触发，也可以被细菌和其他外部威胁激活。

干扰素警报其他细胞，以加强他们的防御。这种功能存在于所有人身上。

“干扰素是出了名的难以测量，但我们知道大多数干扰素都有所升高狼疮患者”Kahlenberg笔记。“在这个实验中，我们打算看看哪些在皮肤中。”

基因编辑提供洞见

当他们比较来自狼疮患者和健康皮肤的皮肤细胞时，狼疮表皮的皮肤细胞称为角化细胞——构成最上层皮肤的产生角蛋白的细胞——显示出干扰素kappa (IFN-κ)显著增加。

接下来，他们利用CRISPR/Cas9技术生成了没有IFN-κ的角质形成细胞，这种技术的功能就像一把基因剪刀，可以去除编码干扰素的基因。然后，他们将这些皮肤细胞与另一组设计过表达IFN-κ的皮肤细胞进行比较。

“我们发现，当你使用CRISPR/Cas9删除或敲除IFNK基因时，基底角质形成细胞中所有I型IFN信号都下降;我们还观察到IFNK敲除的角质形成细胞不受紫外线的影响，”密歇根大学皮肤学系的研究研究员Mrinal Sarkar博士说。

相反,细胞过表达IFN-κ在紫外线照射下死亡。

“我们认为，IFN-κ在正常健康皮肤中的主要作用可能是对抗病毒感染，如HPV。但在狼疮中，整个系统是不同步和过度活跃的，”医学博士、皮肤学副教授约翰·古德琼森解释道。

研究向前发展

即使没有暴露在紫外光下，狼疮皮肤的干扰素-κ基线水平也更高。干扰素κ在狼疮皮肤中过量似乎会增强炎症反应和细胞死亡。

该团队目前正试图揭示为什么狼疮患者皮肤中IFN-κ升高，以及它如何调节角质形成细胞的死亡。他们也想知道是否在其他以光敏为特征的疾病中也有类似的机制，比如皮肌炎。

该团队指出，这一发现尤其令人兴奋的是，fda最近批准的、目前用于治疗类风湿关节炎的药物可以阻断干扰素。

使用叫做Baricicinib的药物，U-M研究人员能够阻止干扰素发出信号，导致狼疮皮肤细胞看起来像正常健康皮肤的人。Baricitinib目前正在进行药物试验红斑狼疮，但不是光敏性。

Kahlenberg说:“我很高兴看到这项技术能从实验室应用到临床。”“实际上，我们的一些工作可能有助于推动这一进程。”

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