治疗自身炎症性疾病的新小分子

EPFL的科学家们发现了两种小分子化合物系列，它们可以有效地阻断先天免疫系统的中心通路，为治疗自身炎症疾病提供了一种有希望的新方法。该研究发表于自然。

先天免疫系统是第一道防线，细胞能迅速识别出来自病毒和细菌的“外来”基序，并发起反击来消灭它们。作为感知病原体存在的关键策略，先天免疫系统的细胞使用可以识别微生物DNA的受体，进而激活一种名为STING(干扰素基因刺激器)的蛋白质。一旦被激活，STING就会启动帮助细胞抵抗感染病原体的基因。

尽管如此，先天免疫系统可以针对身体本身，导致一些疾病，这些疾病被称为自体炎症。但是，即使参与先天免疫系统的分子已经得到了充分的研究，开发作用于特定分子的药物仍然是一个巨大的挑战。

现在，EPFL的Andrea Ablasser的实验室已经发现了一类能与STING结合并有效抑制其活性的化合物。该团队使用了一种筛选方法来寻找能够抑制sting介导的细胞激活的分子。从这些化合物中，他们提取了两个单独的化合物系列，可以阻断STING，在人类和小鼠细胞中。

为了找出化合物的作用机制，研究人员煞有苦心地突变了组成STING的几个氨基酸，以找出化合物的目标。这样，科学家们发现了一种保守的跨膜半胱氨酸，它与化合物不可逆地结合在一起。这种相互作用的结果是，这种特殊的半胱氨酸残基不能再进行棕榈酰化——一种将脂肪酸(棕榈酸)附着在STING上的翻译后修饰。

虽然我们不知道这一化学过程是如何与STING的活动联系在一起的，但科学家们观察到，当STING在他们的实验过程中被激活时，它聚集成多聚簇——棕榈酰化的一个众所周知的效应。这一观察增加了证据，表明棕榈酰化是STING在先天免疫反应中发挥作用所必需的，提出了在自体炎症环境中阻断STING的另一个潜在靶点疾病。

最后，该团队进行了概念验证的临床前研究，以测试化合物对实际自体炎症疾病的影响。为此，科学家们使用这些化合物来治疗具有突变的小鼠，这些突变构成激活STING，从而产生一种类似于人类的自体炎症疾病。

在一项令人兴奋的发现中，使用任何一种化合物都能显著降低小鼠的主要致病特征。重要的是，对培养的人类细胞进行体外测试小分子也显示出阻断人类版本STING的功效，进一步支持了这些化合物在人类中的治疗潜力。然而，这种效果的确认需要正式的临床试验。

发现的化合物被描述为“小分子”，这是一个术语，用于低分子量和纳米大小的分子。事实上，大多数药物都很小分子，意味着发现化合物展示药物开发的前景。

Andrea Ablasser说:“我们的工作揭示了一种针对STING的意想不到的机制，并提供了第一个概念证明，即抗STING疗法对自身炎症疾病有效。”“除了特定的单基因自身炎症综合征，先天免疫系统与更广泛的‘炎症’条件有关，所以我们很高兴能了解STING在人类疾病中的作用。”

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