综合分析发现漏洞在高危儿童肿瘤的目标

圣裘德儿童研究医院的调查人员已经完成了迄今最全面的分析常见的小儿实体瘤,识别弱点目标和一个有前途的精密医学已经在临床试验中。今天的发现发表在《华尔街日报》癌症细胞。

这项研究的一部分,st . Jude儿童研究Hospital-Washington大学儿科癌症基因组项目,集中在肌肉和软组织肿瘤横纹肌肉瘤。肿瘤发生在每年全国约350名儿童和青少年。治愈率是75%没有扩散的肿瘤患者有效,但长期生存是30%或更少的肿瘤转移性疾病或那些回报。对于这些高风险患者,15年总体存活率没有明显改善。

“最近的技术进步使我们广泛概要横纹肌肉瘤,以便更好地理解其细胞起源以及识别和优先的漏洞超越仅仅是体细胞突变(肿瘤),”伊丽莎白·斯图尔特说,医学博士助理圣裘德肿瘤学部门的成员。斯图尔特,香港王博士和湘Chen博士,圣裘德,和贾丝廷娜McEvoy,博士,以前的圣裘德co-first作者。

研究人员发现几个信号通路在肿瘤细胞中断。AZD1775 adavosertib,抑制一种酶的新发现通路中断。广泛的临床前测试,结果促使儿童肿瘤协会扩大多中心AZD1775 I / II期临床试验和伊立替康化疗代理包括高危儿童横纹肌肉瘤患者。

“这项研究提供了一个模板为探索实体肿瘤的起源和漏洞不仅看体细胞突变,而且在表观遗传变化,最终这些变化是如何体现在差异蛋白表达和活动,“高级和相应的作者迈克尔·戴尔说博士,椅子的圣裘德发育神经生物学和霍华德·休斯医学研究所研究员。“研究也突显出临床前模型和广泛的临床前测试可以帮助优化和简化药物开发。”

“随着基因组测序技术的进步,我们继续学习新信息不只是某些癌症的基因改变而是表观遗传变化和途径受癌症,”罗伯特。富尔顿说,华盛顿大学技术开发主管麦克唐奈基因组研究所。“这知识是至关重要的发展更有效的药物和治疗策略。”

发现

研究广泛的异形细胞信号通路中断在横纹肌肉瘤,包括新发现的G2 / M通道和展开的蛋白质反应通路。分析也证实了先前的报道,RAS途径是横纹肌肉瘤的管制。AZD1775抑制一种酶(WEE1) G2 / M通路,从而调节细胞分裂,这一过程被中断的癌症。相比之下,展开的蛋白质反应通路参与蛋白质折叠,这有助于维持细胞内稳态。

AZD1775的潜在治疗高危横纹肌肉瘤是通过广泛的临床前测试发现,它开始筛查1700多drug-tumor组合。

涉及的最终测试跟踪几种有前景的药物的安全性和有效性的候选人在数以百计的不同人类横纹肌肉瘤小鼠肿瘤生长在肌肉。这些肿瘤,称为原位patient-derived异种移植,提供一个更现实的模型药物的临床前测试。

随着干扰途径,研究人员发现两个主要品种的rhabdomyosarcoma-embryonal和alveolar-occurred在不同发育时间点。“我们知道胚和肺泡横纹肌肉瘤涉及不同的突变,经常发生在体内不同位置和不同年龄的儿童最常见的,”斯图尔特说。“现在我们有证据他们涉及基因活跃在不同的发展阶段和肺泡横纹肌肉瘤发生进一步发展计划细胞变得更加专业。”

挑战

这项研究是引人注目的广度和深度分析。

自2010年推出以来,儿科癌症基因组项目的完成正常和癌症基因组测序700名年轻癌症患者,包括横纹肌肉瘤患者。

本研究项目扩大到包括亚硫酸氢全基因组测序和染色质免疫沉淀反应(芯片)研究表观遗传差异在肿瘤和正常组织。表观基因组包括化学标签像甲基附着在DNA和组蛋白基因开关和调节蛋白的表达。

研究人员使用额外的方法,包括RNA序列,比较基因表达和量化蛋白表达(蛋白质组)和活动)法(组织磷酸化蛋白质组“蛋白质组学和phosphoproteomic分析成为可能仔细看看途径有助于解释肿瘤的形成,并提供洞察潜在的漏洞,”斯图尔特说。王的第一作者,这一努力。

分享

小儿实体肿瘤像横纹肌肉瘤是罕见的,因此组织样本的研究人员需要更好地理解和治疗疾病。

肿瘤组织在这项研究来自原位patient-derived异种移植。样品是基于持续努力的一部分在圣裘德,由代尔和阿尔贝托Pappo,医学博士圣裘德的肿瘤。我们的目标是分享这些原位patient-derived异种移植横纹肌肉瘤和其他小儿实体肿瘤与世界各地的研究人员加快努力,可能导致患者的改善结果。

样品和相关科学数据是可用的全球研究人员通过童年实体瘤网络,这是建立在圣裘德。资源与没有义务与圣裘德的科学家合作。

研究人员也可以通过在线访问研究数据门户由圣裘德山核桃。