CRISPR技术靶向大脑中的情绪促进受体

据估计，13%的美国人服用抗抑郁药物治疗抑郁、焦虑、慢性疼痛或睡眠问题。对于1400万患有临床抑郁症的美国人来说，大约三分之一的人无法通过服用抗抑郁药物得到缓解。

但现在，圣路易斯华盛顿大学医学院(Washington University School of Medicine)和波士顿Sage Therapeutics的研究人员正在尝试一种不同的缓解方法抑郁症。大多数抗抑郁药物靶向血清素受体，旨在提高血清素，化学思想来调节情绪和社会行为。使用CRISPR技术，科学家们已经能够瞄准一个完全不同类型的受体，称为Delta-型GABA受体。他们认为大脑中的自然情绪促进物质可以靶向这些受体。

该研究在线提供神经科学杂志》上。

“确实需要开发更有效的抗抑郁药，”首席研究员Steven Mennerick说，他是精神病学教授。最常见的抗抑郁药物——如百忧解、帕罗西汀和左洛复——在30多年前就被FDA批准了，而新药物却很少抗抑郁药从那时起。我们需要一种全新的方法。”

这种新方法涉及到用一种叫做神经类固醇的物质来瞄准伽马氨基丁酸受体，这种化学物质在大脑中自然产生，参与大脑的情感和动机网络。这项研究是通过泰勒家庭精神病学创新研究所(Taylor Family Institute for Innovative Psychiatric research)进行的。该研究所成立于2013年，旨在开发治疗抑郁症和其他精神疾病的新药。

“神经类固醇被认为是选择性地与三角洲型受体相互作用，有证据表明这些药物可能帮助抑郁症患者，”Mennerick说，他也是泰勒家庭研究所的科学主任。

GABA受体亚型脑细胞上有一个“字母汤”。靶向δ型GABA受体可以帮助缓解抑郁症，因为GABA是一种抑制性神经递质，可能有助于减缓一些导致压倒性和消极思想和感受的一些认知过程。一些类型的GABA受体与焦虑有关，但虽然许多科学家们已经看过受体作为抑郁症的潜在目标，但是选择性地结合特异性GABA受体的化合物具有复杂的搜索。

在这项新的研究中，Mennerick和他的同事们将注意力集中在位于大脑海马体神经元上的GABA受体上，海马体是大脑中与学习和记忆有关的一部分。利用CRISPR，他们突变了delta-type GABA受体，分离并测试它们在大脑功能中的作用。

涉及泰勒家庭研究所科学家并通过鼠尾草治疗方法进行的早期研究表明，靶向这些受体可以缓解患有严重产后抑郁症的患者的抑郁症状。

去年夏天,柳叶瓶发表了sage资助的神经类固醇布尔塞诺龙治疗产后抑郁症的试验结果。这项针对21名女性的研究表明，在接受了上述条件的女性中，她们的抑郁症状得到了显著改善药品。

这些药物试验没有在圣路易斯进行，以避免利益冲突，因为泰勒家庭研究所的几名研究人员是Sage的科学顾问。在目前的研究中，Mennerick的团队在细胞培养和小鼠中测试了相同的化合物，他们正在探索这种药物是否通过δ -型GABA受体起作用。

Mennerick说:“这些药物影响GABA受体，但它们似乎也有抗炎的特性。”“我们认为，这可能是减少炎症的同时激活这些受体的特殊组合，有助于抗抑郁效果。”

第一作者孙敏宇博士是Mennerick实验室的博士后研究员，他说研究小组下一步计划测量神经类固醇对各种GABA受体亚型的作用。

“区分不同类型的伽马氨基丁酸受体是非常困难的，因为它们有很多共同的属性，”孙说。“以前，科学家们真的没有办法分离这些亚型，但我们可以通过CRISPR/Cas9基因编辑技术来做到这一点，以了解特定药物如何影响单个受体亚型。”

营养额解释说，如果进一步的研究证实，激活δ型受体具有抗抑郁作用，则下一步将是开发和测试激活这些受体的更多化合物。他说，突变的小鼠给他们一个他们需要开发更多有效药物的工具，这些药物也更具选择性，副作用较少。

“我们有一个神经活体化合物的目录，我们的同事在过去的20年里已经发展，其中任何一个都可以证明是一种有效的抗抑郁药，”他说。“如果Brexanolone主要通过这些δ型受体在产后抑制中工作，那么它也可能在其他类型的抑郁症中工作。最终，目标是发展更有效和选择性的药物与那些相同的δ型受体相互作用。“

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