一项新的研究解释了为什么基因突变会导致一些人患病，而不是其他人

纽约基因组中心(NYGC)和哥伦比亚大学的研究人员发现了一个长期存在的生物学谜团背后的分子机制:为什么携带相同疾病基因突变的个体最终会有不同的严重程度或症状。在这种被广泛承认但不被很好理解的现象中，称为可变外显率，致病变异的影响在携带它们的个体中是不同的。

8月20日的报告自然遗传学，研究人员提供了修饰外显率的证据，在修饰外显率中，调节基因活动的遗传变异可以修饰蛋白质引起的疾病风险编码基因变体。该研究将改性渗透到基因组水平的特定疾病联系起来，这对未来对癌症等严重疾病严重程度预测的令人兴奋的影响自闭症谱系障碍。

NYGC核心教员、哥伦比亚大学系统生物系助理教授Tuuli Lappalainen博士和博士后研究员Stephane Castel博士共同领导了这项研究。

拉帕莱宁博士说:“我们的研究结果表明，一个人的疾病风险可能是由他们的调控变体和编码变体的组合决定的，而不仅仅是其中之一。”“以前的大多数研究都集中在寻找在这些人身上影响疾病的编码变异或调节变异，或者潜在地寻找可能影响疾病的常见变异。我们将这两个领域合并成一个清晰的假设，使用了这两个领域的数据，这在以前是闻所未闻的。”

长期以来，变量外显率一直是预测疾病严重程度的一个挑战，即使是与遗传密切相关的疾病。Lappalainen博士及其同事对调节基因激活的基因变异也可能在修改同一基因编码变异的外显率中发挥作用这一观点感兴趣，因此提出了修正外显率假说。

作为改进的渗透假设的第一次测试，研究人员对来自基因型 - 组织表达（GTEX）项目的数据进行了分析，这是一种影响人类基因表达的遗传变异的大目录，评价调控和编码变体的相互作用在没有严重的遗传疾病的人类中。他们发现富集的调节和编码变体组合，称为单倍型，通过减少与疾病发展相关的编码变体的渗透来充当疾病的保护性。这一发现预计在一般人群中，Castel博士解释，由于自然选择随时间从基因组中取出损伤的基因变体。

来测试他们的假设在特定疾病的患者群体,从美国国立卫生研究院的研究人员分析了数据的癌症基因组图谱(TCGA)和西蒙斯单工集合,一个永久的存储库的2600个家庭的基因样本,每一个都有一个孩子有自闭症症状的影响,没有受到影响的父母和兄弟姐妹。在癌症患者和自闭症患者中，他们发现了一种丰富的单倍型，这种单倍型可以分别增加与癌症和自闭症谱系障碍相关的编码变异的外显率。

最后，他们设计了一个使用CRISPR/Cas9基因组编辑技术的实验，用编码来检验修改后的外显率假说变体这与疾病有关。他们选择了一种与Birt-Hogg-Dubé综合征相关的编码变体，这是一种罕见的遗传疾病，会增加某些类型肿瘤的风险。他们将该SNP编辑成具有调节变异的不同单倍型的细胞系。研究人员能够证明，调控变异确实改变了编码致病变异的效果，这与基于大规模数据收集的预期一致。这一发现为科学家进一步通过实验测试特定疾病的snp，以确定它们是否会受到修饰外显率的影响提供了一个重要的框架。

拉帕莱宁博士说:“既然我们已经证明了一种修正外显率的机制，这项研究的长期目标是通过整合调控和编码变异，更好地预测一个人是否会患某种疾病。”

“未来，对严重疾病的遗传原因的研究应该考虑到这一观点，即需要在考虑编码变异的同时考虑调节变异，”卡斯特尔博士说。这将最终导致对与之相关的编码变体的风险有更细粒度的理解疾病。"

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