非规范策略可能改善癌症放疗

尽管癌症放射治疗的成功或失败长期以来一直与肿瘤细胞固有的放射抗性或放射敏感性有关，但一种新的方法表明，放射可以获得额外的好处-引起高度有效的二次免疫反应，可以增强抗肿瘤免疫。

在过去的十年里，研究人员Ralph Weichselbaum和Yang Xin Fu提出了一个概念，即宿主免疫系统如何与治疗性辐射相互作用与辐射本身一样重要。辐射造成的细胞屠杀吸引了像树突状细胞这样的清道夫。这些战士咀嚼被辐射破坏的癌细胞，并将碎片呈递给T细胞，T细胞将其分解。

在2018年9月18日的期刊上免疫力Weichselbaum-Fu合作展示了放射治疗与潜在患者先天和适应性免疫反应之间的特定相互作用如何改善癌症治疗。

研究人员专注于核因子-κB (NF-κB)信号通路的两个版本如何以相反的方式对放射治疗作出反应。1986年，诺贝尔奖得主David Baltimore首次描述了NF-κB1，认为它是免疫系统B细胞的主要调节因子。这种规范途径和不太为人所知的“非规范”途径已经成为生物学各个领域的主要焦点，包括炎症、免疫和癌症。

芝加哥大学放射肿瘤学教授、医学博士Weichselbaum说:“抑制NF-κB家族已被证明可以增加组织培养中癌细胞的杀伤，这已成为改善癌症放疗的一个研究领域。”“但是，尽管进行了广泛的调查，”他补充说，“这些研究的早期结果未能改善动物或人类对放射治疗的反应。”

在目前的研究中，由Weichselbaum和德克萨斯大学西南医学中心病理学教授Fu(医学博士)领导的研究小组用老鼠进行了研究，表明破坏这一途径实际上会降低放射治疗的效果。它抑制而不是增强免疫系统。

相反，他们发现干扰非典型NF-κB通路通过增强免疫系统与辐射相互作用的能力来改善放射治疗的效果。他们在小鼠遗传模型中获得的发现得到了生化研究的支持。研究结果提出了通过结合放射和免疫治疗来改善治疗的新方法。

“当我们照射肿瘤细胞时，免疫系统基本上吞噬了它们释放的DNA，”Weichselbaum说。受损的DNA会吸引一系列的酶。它们激活了一种叫做STING的途径，可以识别病毒和细菌的DNA。Weichselbaum说:“我们惊讶地发现它也会对受损的外源DNA做出反应。”

当他们阻断NF-κB时，小鼠体内的肿瘤非但没有好转，反而恶化了。这些小鼠的免疫系统受损。然而，当研究人员阻断非典型NF-κB通路时，动物的肿瘤更容易被辐射根除。

Weichselbaum说:“许多药物的发现都集中在阻断典型的NF-κB途径上，但现在我们认为这损害了宿主的免疫系统，而阻断非典型的NF-κB途径可以改善宿主的免疫系统。”

“我们已经明白了这一点放射治疗确实取决于DNA的损伤和修复。”“宿主免疫系统似乎与辐射是否有效有很大关系。所以通过阻断另一种途径，而不是通路每个人都在关注，我们认为我们可以得到更好的放射增敏剂，以及更好的结果。”

魏克塞尔鲍姆补充说，辐射和免疫系统之间的整个相互作用是“违反直觉的”。“这种观点认为辐射补充免疫系统仍然有些争议，”他说。

受损的DNA“被免疫系统视为几乎像病毒一样，”他说。“免疫系统的反应就像病毒感染一样，这会增强整体反应。我们认为这可能会带来一种全新的治疗策略。我们的老鼠经常被治好。”

作者警告说，他们的工作仍在动物模型中，是初步的。

Weichselbaum说:“我们正在寻找为人们开发的方法。”“当我们添加检查点抑制剂时效果更好。这可能成为改善癌症治疗的一种新的组合方法。”