调节和效应B细胞控制硬皮病

全身性硬化症（SSC，也称为硬皮病）是一种自身免疫性病因的结缔组织障碍，其特征是皮肤和各种内部器官的纤维化过多。超过90％的SSC患者携带自身抗体，例如抗DNA拓扑异构酶I，抗中心粒和抗RNA聚合酶抗体。另外，SSC患者的B细胞激活因子（BAFF）存在于升高水平，并且与疾病严重程度相关。因此，B细胞被认为在SSC中起致病作用。

然而，B细胞在免疫的多个方面起关键作用，因为它们不仅成熟成产生抗体的细胞，而且还会产生抗原并产生细胞因子。此外，并非所有B细胞都会促进免疫反应;实际上，已知调节性B细胞（BREG）和效应B细胞（BEFF）分别起着相反的抑制和刺激作用。对自身免疫性疾病的人类受试者和小鼠模型的研究已经确定了白介素（IL）-10产生的Bregs是免疫反应，炎症和自身免疫性的负调节剂。相比之下，产生细胞因子的BEFF，尤其是产生IL-6的BEFF，通过产生各种细胞因子来积极调节免疫反应。在这里，我们使用B细胞特异性细胞因子缺陷型小鼠评估了产生IL-6产生BEFF和IL-10产生Bregs在硬皮病发病机理中的作用。

在具有博来霉素诱导的硬皮病的小鼠中，血清水平的IL-6，而不是IL-10，与纤维化的发展并行增加。与对照小鼠相比，脾脏和小鼠发炎的小鼠皮肤的产生BEFF的数量也增加。皮肤和肺纤维化在B细胞特异性IL-6缺陷型小鼠中减弱，而在B细胞特异性IL-10缺陷型小鼠中纤维化恶化。刺激从幼稚小鼠中分离出的BAFF的脾细胞会导致Beff的膨胀并减少Bregs的数量，而BAFF拮抗剂的添加则具有相反的作用。最后，给小鼠施用BAFF拮抗剂硬皮病通过调节布雷格和贝夫的平衡来减弱皮肤和肺纤维化。

当前的研究表明，B细胞在SSC的发病机理中扮演相互作用，既表现出致病功能和保护功能。通过靶向B细胞，已经在SSC中获得了一些治疗成功。B细胞用利妥昔单抗（一种消耗PAN-B细胞抗CD20抗体）对SSC患者的皮肤和肺纤维化有益作用。但是，将需要进行III期随机对照研究，以确认利妥昔单抗对这些患者的功效和安全性。对全身性红斑狼疮（SLE）患者进行了两项大型利妥昔单抗的大型随机对照试验。但是，这两个试验都未能达到主要终点。

我们目前的发现表明，这些失败可能是由于利妥昔单抗对Beff和Bregs的双重耗竭。因此，PAN-B细胞耗竭的结果可能取决于每个患者Beff和Bregs之间的平衡。与利妥昔单抗相反，抗BAFF抗体贝拉木单抗在SLE患者的III期试验中显示出功效，并已获得美国食品药物管理局的批准。我们的结果可能解释了为什么用BAFF抑制作用的部分B细胞耗竭优于用CD20抗体的Pan-B细胞耗竭，因为BAFF抑制在保留Breg时有选择性地抑制Beffs。最后，当前研究的结果还表明，BREG和BEFF平衡的BAFF抑制和战略改变可能是SSC的潜在治疗策略。

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