科学家识别潜在的小儿肾癌的新机制

UT Southwestern Medical Centre的研究人员将癌症持续增长的手段联系在特育肾癌的形成中，从而揭示了癌症的内容，为未来更有效的治疗提供潜在的目标。

Wilms肿瘤是儿童肾脏最常见的癌症。通常，该疾病用手术，辐射和化疗治疗。这种组合对许多患者有效，但具有许多副作用，并且治愈症仍然难以为具有侵袭性疾病的患者。这种情况在UT Southwestern中推动了调查人员，寻找更有效和更具毒性的方法来治疗威尔姆斯肿瘤。

此前，来自国家公认的肾癌计划的儿科调查人员在UT Southwestern's Harold C. Simmons综合癌症中心鉴定了通过在MicroRNA（miRNA）加工途径基因中的“热点”残基的复发突变驱动的新分子子集。（Rakheja等人，Nat Comm, 2014）。miRNA是一种微小的RNA，可减少细胞中特定蛋白质的产生。然而，目前尚不清楚为什么miRNA功能损伤导致威尔姆斯肿瘤。

在后续研究中，研究人员发现了miRNA通路和胰岛素样生长因子2 (IGF2)之间以前未知的联系，IGF2是一种驱动器官生长的分泌蛋白，已知在肾母细胞瘤和其他癌症中发挥关键作用。在相关工作中，UT西南大学的科学家们还发现了新的、mirna独立的IGF2调控Wilms肿瘤的机制。

“我们以前发现的miRNA加工突变将窗户进入这一重要的威尔斯肿瘤，”小儿科，分子生物学和内科副教授James Amatruda博士说。ob体育开户网址“在目前的研究中，我们正常突然理解那些突变将正常的肾细胞变成癌细胞。我们还希望识别潜在的途径，以获得新的和更好的治疗。”

Amatruda博士，与UT Southwestern的儿科教练陈肯·陈博士一起引导了这项研究，发表于此研究ob体育开户网址基因和发展，将miRNA处理突变连接到IGF2调节。具体而言，该团队发现，具有miRNA处理突变的Wilms肿瘤表现出更高水平的亲主腺瘤基因1（PLAG1），通常在开发过程中运作以打开IGF2表达的蛋白质。在具有miRNA突变的肾细胞中，Plag1水平异常高，导致IGF2的不恰当的产生，这反过来促进了Wilms肿瘤形成。

“这一发现以一种新的方式将两个以前不相关的肾母细胞瘤研究联系起来。我们现在了解了肾母细胞瘤突变如何驱动IGF2的产生，而IGF2是肾母细胞瘤形成的重要因素，”陈博士说。

在另一项研究中，重点是威尔姆斯肿瘤，并在基因和发展，Joshua Mendell博士，分子生物学教授和Howard Hughes医学院调查员，与UT Southwestern医学科学家培训计划的学生一起与Ryan Hunter一起发现了另一种机制，导致威尔斯肿瘤中的IGF2上调。这些科学家们开始研究努力了解DIS3L2基因的功能，这些功能在某些威尔姆斯肿瘤中突变，其功能丧失导致罕见的新生儿疾病称为Perlman综合征，与过度生长和高度相关Wilms肿瘤的风险。

以前的工作表明Dis3L2可能通过其调节miRNA水平的能力来防止威尔姆斯肿瘤形成。然而，使用缺乏Dis3l2功能的转基因小鼠，Mendell博士和亨特先生发现这种基因的丧失对miRNA没有影响，而是导致IGF2表达的增加。这一发现为Perlman综合征患者的过度生长和Wilms肿瘤的原因提供了重要的新了解。

“鉴于威尔姆斯肿瘤的治疗数十年没有改变并依赖于剧毒化疗，我们相信更好地了解产生这些癌症的基本分子机制将使有针对性的疗法的发展更有效Mendell博士说，副作用较少。

他补充说，用化疗治疗的儿疗经常对治疗时或后来的生活中可以表现出不利影响。

“如果我们能开发出针对导致Wilms的缺陷的靶向疗法，就会好得多，特别是在治疗儿童时肿瘤亨特先生说。

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