阿尔茨海默氏症中首次发现压力、有毒的僵尸细胞

一种已知与癌症和衰老有关的细胞应激现在首次被发现与阿尔茨海默病有关。德克萨斯大学圣安东尼奥分校的研究人员周一(2018年8月20日)在杂志上报告了这一发现衰老的细胞。

研究小组发现这种压力叫做细胞衰老它与有害的tau蛋白缠结有关，而tau蛋白缠结是20种人类大脑疾病的标志，包括阿尔茨海默病和老年痴呆症创伤性脑损伤．研究人员确定了衰老细胞在阿尔茨海默病患者的死后脑组织中发现了它们，然后又在另一种脑部疾病的死后组织中发现了它们，进行性核上麻痹。

细胞衰老使受到压力的细胞得以生存，但细胞可能会变得像僵尸一样，功能异常并分泌杀死周围细胞的物质。“当细胞进入这一阶段时，它们会改变自己的基因编程，变得具有促进炎症和毒性，”该研究的资深作者米兰达·e·奥尔博士说，他是南德克萨斯退伍军人医疗保健系统的退伍军人研究健康科学家，山姆和安·巴索普长寿与衰老研究所的教员，以及德州大学圣安东尼奥分校健康中心的药理学讲师。“它们的存在意味着周围组织的死亡。”

大脑结构和功能的改善

研究小组证实了这一发现老鼠阿尔茨海默病模型然后，研究人员使用了一种药物组合来清除老年痴呆症中年小鼠大脑中的衰老细胞。这两种药物分别是达沙替尼(dasatinib)和槲皮素(quercetin)，前者是美国食品和药物管理局(fda)批准用于治疗白血病的化疗药物，后者是一种天然类黄酮化合物，存在于水果、蔬菜和茶等饮料中。

经过三个月的治疗，结果令人振奋。“当我们开始治疗时，这些老鼠20个月大，已经患有晚期脑部疾病，”奥尔博士说。“在清除衰老细胞后，我们看到了大脑结构和功能的改善。这是在脑MRI研究(磁共振成像)和死后细胞结构组织学研究中观察到的。这种治疗似乎已经阻止了疾病的发展。”

“事实上，我们能够治疗非常老的老鼠，并看到改善，这给我们带来了希望，这种治疗可能在人类患者身上起作用，即使他们表现出脑部疾病的症状，”该研究的第一作者尼古拉斯·穆斯博士说，他是德克萨斯大学圣安东尼奥分校山姆和安·巴肖普研究所的医学教授和主任。他还在南德克萨斯退伍军人医疗保健系统中指导弗吉尼亚州赞助的老年研究、教育和临床中心(GRECC)。

Musi博士说，通常情况下，在对老年痴呆症小鼠进行干预试验时，只有在疾病开始前对小鼠进行治疗，这种疗法才有效。

Tau蛋白的积累是罪魁祸首

在阿尔茨海默病中，患者的脑组织会积累tau蛋白缠结以及另一种叫做淀粉样β斑块的蛋白质沉积物。研究小组发现tau蛋白的积累是造成这种现象的原因细胞衰老．研究人员比较了只有tau蛋白缠结的阿尔茨海默氏症小鼠和只有β淀粉样蛋白斑块的小鼠。衰老只在tau蛋白缠结的小鼠中被发现。

在其他证实这一点的研究中，从基因上减少tau蛋白也能减少衰老。反之亦然。增加tau蛋白从基因上促进衰老。

重要的是,药物这种组合不仅减少了阿尔茨海默病小鼠的细胞衰老，还减少了tau蛋白的缠结。奥尔博士说，这是一种不专门针对tau的药物治疗，但它有效地减少了缠结病理。

她说:“当我们在三个月后观察它们的大脑时，我们发现它们的大脑比接受安慰剂对照治疗的老鼠退化得更少。”“我们不认为脑细胞真的长回来了，但神经元的损失更少了，脑室扩大的情况也更少了，脑血流量改善了，脑水肿也减少了。τ缠结．这些药物能够清除tau蛋白病理。”

这可能是一种用于人体测试的疗法

“为了更好地理解这一过程，我们预计会有很多研究，这只是其中的第一个，”Musi博士说。“因为这些药物已被批准用于人类的其他用途，我们认为合乎逻辑的下一步是开始对人类进行试点研究。”

这些药物专门针对——因此只杀死——患者衰老细胞．由于这些药物的半衰期很短，它们很快就会被人体清除，而且没有观察到任何副作用。

达沙替尼是一种口服药物。这些小鼠每隔一周接受一次联合治疗。“所以在三个月的治疗中，他们只服用了六次这种药物，”奥尔博士说。“药物进入体内，发挥作用并被清除。随着时间的推移，衰老细胞会回来，但我们预计再次服用这种药物并再次被清除是有可能的。这是一个巨大的好处——它将不再是一种人们必须每天服用的药物。”

她说，在人体中的剂量和频率需要在临床试验中确定。

接下来，研究人员将研究细胞衰老是否存在于创伤性脑损伤中。创伤性脑损伤大脑奥尔博士说，这种损伤会导致tau蛋白积累，是军事和非军事环境中残疾的一个重要原因。