卵母细胞质量控制中DNA损伤的“细胞记忆”

雌性一出生就带着有限数量的卵子，并且在一生中不断减少。这些卵子是从数百万的前体细胞或卵母细胞中挑选出来的，这些前体细胞或卵母细胞是在胎儿时期形成的。因此，在形成卵细胞或卵子的过程中，有大量的质量控制，除去质量最高的细胞。加州大学戴维斯分校尼尔·亨特实验室的新研究揭示了这种关键的卵母细胞质量控制过程的令人惊讶的工作方式。

亨特实验室之前的研究表明，在卵母细胞发育的早期阶段，染色体发生交叉需要一种名为Rnf212的基因。研究人员惊讶地发现，Rnf212在卵母细胞选择过程中有一个新的晚期功能。研究结果发表在9月27日的杂志上分子细胞。

在卵母细胞质量控制，决定每个卵母细胞是继续加入卵子储备，还是经历凋亡-细胞死亡。

“当乔(乔环宇，联合第一作者)第一次注意到Rnf212突变体在卵巢中有更多的卵母细胞时，我们几乎偶然发现了它在卵母细胞质量控制中的作用，”亨特说，他是霍华德·休斯医学研究所的微生物和分子遗传学教授和研究员。亨特是这篇论文的资深作者。

老鼠和人类一样，发育中的女性最初会形成大量的卵母细胞。人类大约有600万个卵母细胞进入减数分裂，但惊人的500万个在出生时被淘汰。到了青春期，卵巢中只有大约25万枚卵母细胞，这些卵母细胞逐渐减少，直到更年期。

这种剧烈的减少反映了只有最高质量的卵母细胞的选择。经历过减数分裂的缺陷的卵母细胞，包括损伤他们的DNA，被剔除。只有那些通过质量控制检查点的人只能继续并在卵巢储备中建立。

在缺乏Rnf212的小鼠中，更多的卵母细胞能够通过质量控制检查点，增加了卵巢储备的总体大小。

DNA损伤的“细胞记忆”

在配子(精子和卵子)的形成过程中，部分亲代染色体通过DNA断裂的形成和修复进行交换，这一过程称为交叉。如果交叉过程有缺陷，一些DNA断裂的修复就会延迟。rn212帮助标记这些滞留的断裂，使有缺陷的卵母细胞对凋亡敏感。

研究人员发现，RNF212可以防止修复残留的裂痕，从而产生一种出现在早期发育阶段的缺陷的“细胞记忆”。这使得电池能够评估缺陷的严重程度。如果未修复的破损数量超过10个左右的临界阈值，则认为细胞质量较差，并发生凋亡。如果只是短暂的中断，修复被重新激活，卵母细胞继续发展，成为卵巢储备的一部分。

“细胞会主动阻碍DNA修复，这似乎有悖常理，但这就是卵母细胞衡量早期事件成功与否的方式。”高水平的停顿意味着有问题，卵母细胞可能形成一个低质量的卵子，”亨特说。

越大并不一定越好

雌性的生殖能力主要取决于两个因素:她的卵巢储备的大小和卵子的质量。因此，生殖系统必须平衡卵母细胞的质量和数量以获得最佳的生育能力。

在没有RNF212的小鼠中，延迟断裂被快速修复，允许显著缺陷的卵母细胞通过质量控制。因此总体大小卵巢储备是以牺牲为代价的增长吗卵母细胞质量。许多这样的卵母细胞可能会在自然流产中提前终止，从而导致生育问题。进一步发育的胎儿患严重发育缺陷的风险更高。

亨特说:“基本上，生殖细胞中的任何问题都有可能导致先天性疾病。”

先前的研究表明，Rnf212基因的变异影响染色体交叉率。这项新研究表明，rnf212变异可能也影响卵巢储备的大小和质量。

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