研究人员解开了几十年来关于癌症中最常见突变基因的谜团
癌症中最常见的突变基因几十年来一直让科学家们对其突变的信息感兴趣。尽管TP53基因中有超过1100个位点可能发生突变，但它们最频繁地出现在少数被称为“热点”的点上。这种不平衡是否表明热点突变特别有利于癌症还是它们特别不利于TP53?关于TP53在细胞内的作用，以及某些突变破坏这种作用的能力，热点处的大量突变告诉了科学家什么?
今天发表在自然遗传学丹娜-法伯癌症研究所、麻省理工学院和哈佛大学的布罗德研究所以及其他机构的研究人员发现，热点突变并不特别，毕竟它们不再特别了癌症-促进作用比许多其他突变更强，而且只是细胞获得突变过程的人工制品。这一发现涉及到TP53的每一种可能的突变，并在细胞中测试它们，这导致了一个在线工具的创建，医生和研究人员可以使用它来了解他们遇到的任何TP53突变的影响。
该研究的资深作者、Dana-Farber的副首席科学官、布罗德癌症项目的研究所成员、布里格姆妇女医院的教员威廉·哈恩(William Hahn)说:“随着对肿瘤进行越来越多的测序，以识别对靶向疗法脆弱的突变，我们能够知道这些突变的功能以及它们如何影响肿瘤细胞是很重要的。”“我们对TP53的研究表明，这种信息几乎可以为任何基因编译。”
TP53是一种肿瘤抑制基因，其作用机制是抑制细胞分裂，防止细胞生长和增殖失控。当突变时，即基因内的DNA编码被拼错时，基因可能会失去正常功能，从而导致细胞肆意生长。TP53突变在几乎所有类型的癌症中都有发现，在卵巢癌、食道癌、结直肠癌、头颈癌、喉癌和肺癌中的突变率高达50%。天生带有这种基因突变形式的人患一系列不同癌症的风险极高。
虽然理论上突变可以发生在包含tp53的DNA链上的任何地方——尽管在肿瘤样本中发现了数百个这样的突变——但突变更可能发生在5或6个热点区域，而不是其他任何地方。研究人员推测，癌细胞可能更喜欢热点突变，因为这种突变对TP53特别不利，比其他突变更能削弱TP53对细胞生长的控制。一些理论认为，由于热点突变是一种通常在致癌基因中发现的类型——这种基因会刺激癌症生长——tp53可能具有迄今为止尚未被发现的致癌作用。
为了解决这些问题，哈恩和他的同事们使用了几年前才有的技术，建立了一个包含8258个TP53变体的文库，代表了该基因中可能出现的所有突变。然后将这些变异放入细胞中，看看它们会产生什么影响细胞生长．
“我们发现热点突变并不比其他突变更具致癌性——并不比其他突变更容易促进癌症，”Hahn评论道。“在热点地区出现突变的趋势与突变发生的过程有关。
哈恩解释说:“很多因素都会导致基因突变——紫外线、破坏dna的化学物质等等。”“某些致癌物(致癌物质)倾向于针对特定的DNA序列——特别是那些更容易突变的序列。我们在TP53中看到的一系列突变反映了细胞暴露在致癌物质的性质。”
身体的不同组织往往暴露于不同的致癌物——例如，肺细胞暴露于烟草烟雾中的致癌物，结肠细胞暴露于食物中的致癌物。研究人员使用他们所收集的数据来预测TP53突变的频率会出现在不同种类的癌症。当他们将自己的预测与各种癌症类型中TP53突变流行率的在线数据进行对比时，他们的预测得到了证实。
“这表明我们是正确的，TP53的突变集中在某些方面热点因为这些斑点是细胞接触到的特定致癌物的目标，”哈恩说。“理解具体的突变在癌症相关基因随着基因测序在癌症治疗中扮演更重要的角色，它将变得越来越重要。我们的工作是朝着这一目标迈出的重要一步。”
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