创新技术揭示了脑细胞的“核心身份”

人类大脑由大约1700亿个细胞组成，每个细胞都在进化中执行特定的任务，这就提出了一个关键问题:是什么让这些细胞彼此不同?

大多数生物学家正试图通过逐个分离细胞并提取它们的分子指纹来回答这个基本问题。通过对每个细胞中的RNA进行测序，科学家可以确定在给定组织中哪些基因是“开启”的。但是，用于从大块组织中取出细胞的技术很难应用于神经细胞的细腻、细长的神经元人类的大脑-并且有统计限制，此外。

现在，加州大学旧金山分校的研究人员已经证明，通过粉碎大脑来研究细胞身份是可能的组织样本，大量提取它们的RNA，寻找基因活动的特征模式。这项新研究刊登在2018年9月号的封面上自然神经科学他分析了来自数十亿个细胞的数据，这些细胞来自过去10年从840名人类捐赠者那里收集的7200多个典型神经组织样本。

“分析数万个单个细胞的研究令人印象深刻，但无法与完整组织标本中存在的数十亿个细胞相提并论，”加州大学旧金山分校神经外科助理教授、该研究的资深作者迈克尔·奥尔德姆(Michael Oldham)说。“人们低估了从大块组织生成的组学数据集的信息内容——通过这种方法，我们可以收集各种现有数据来解决大量的生物学问题。”

大量组织样本含有多种细胞类型，是天生的。研究人员假设，如果每种细胞类型都有一个特征的模式基因表达在美国，这些特征会在许多组织样本中持续出现。换句话说，特定组织中特定的细胞组合应该以可预测的方式驱动整体基因表达。

利用已发表的数据集和已建立的细胞身份标记，科学家们在数千个转录组中发现了主要细胞类别的特征指纹，即神经元、少突胶质细胞、星形胶质细胞和小胶质细胞。研究人员已经将他们的研究成果作为一种网上资源．该网站允许科学家们很容易地确定哪些基因是由大脑中不同类型的细胞特征表达的，以及这些细胞通常在哪里被发现。

这项新技术可以帮助科学家预测哪些细胞和大脑区域是特定疾病的主要目标。研究人员已经使用这项技术来模拟已知会增加阿尔茨海默病风险的基因的表达。

他们发现两个与早发性阿尔茨海默病相关的基因——APP和PSEN1——分别主要由神经元和少突胶质细胞表达。相比之下，与晚发型阿尔茨海默病相关的两个基因——APOE和TREM2——主要由星形胶质细胞和小胶质细胞表达。这些发现提示，特定细胞类型的关键转录变化可能是疾病不同表现的基础。

这种类型的分析可以部署在人类大脑以外的组织中，以分析任何生物系统、任何动物物种中健康和疾病状态下的细胞。除了分析基因表达，这种方法还可以用来揭示哪些蛋白质、脂质或表观遗传标记最能代表特定类型的细胞。

这项新技术的核心在于，它可以帮助科学家理解为什么不同类型的细胞会以不同的方式发挥作用，而且不需要一个细胞一个细胞地把组织拆开。