年龄相关的皮肤结构和淋巴系统的改变促进黑色素瘤的转移

根据威斯塔研究所(the Wistar Institute)的两项研究，自然衰老过程中发生的皮肤和淋巴系统结构的变化为黑色素瘤转移创造了有利条件。这些变化是由衰老过程中HAPLN1蛋白的丢失引起的，它是细胞外基质的一部分。这些研究连续发表在癌症的发现．

老年是一个负面的预后因素黑素瘤，与无法治愈的远处转移发生的更高频率相关。Ashani Weeraratna博士，Ira Brind教授，Wistar免疫学、微环境和转移项目的教授和联合负责人，和团队长期关注衰老如何影响黑素瘤微环境，或肿瘤的生态系统，包括免疫细胞、成纤维细胞、血液和淋巴管以及信号分子，以了解与年龄相关的变化如何促进肿瘤进展和治疗耐药性。

在这些新的研究中，Weeraratna实验室和合作者描述了发生在皮肤和淋巴管周围的细胞外基质(ECM)的结构变化，它通过影响肿瘤细胞和免疫细胞的运输促进黑素瘤细胞向远处的位置扩散。他们还发现HAPLN1蛋白在这些变化背后的分子机制中发挥了重要作用。

在一项研究中，研究人员专注于皮肤真皮层成纤维细胞产生的ECM，并观察到许多ECM蛋白表达水平的显著变化，尤其是HAPLN1。

两项研究的资深作者Weeraratna说:“随着年龄的增长，我们皮肤发生的结构变化导致皱纹的出现，也是老年黑色素瘤患者转移风险增加的原因。”“随着年龄的增长，支撑我们皮肤的纤维网络失去了年轻皮肤特有的‘篮子织’组织，变得更加松散。在肿瘤中，我们认为它是一种屏障，帮助抑制肿瘤细胞通过抑制它们的运动，同时促进免疫细胞浸润到肿瘤块。在老年患者中，由于HAPLN1的缺失，这种屏障的效率会降低。”

Weeraratna和他的同事通过在三维人体皮肤重建模型和小鼠皮肤模型中调控HAPLN1的表达水平，发现HAPLN1的缺失创造了一个允许的微环境，有利于肿瘤细胞的逃逸，同时阻碍了抗肿瘤免疫细胞，特别是CD8+ T细胞的运输。因此，在黑素瘤小鼠模型中，在肿瘤周围注射重组HAPLN1可以减少肿瘤的大小和转移能力肿瘤．

在第二项研究中，Weeraratna和他的同事们发现，与年龄相关的淋巴管完整性丧失允许黑色素瘤细胞为了更容易地从淋巴系统和近端淋巴结逃到远处的部位。结果表明，这一过程也与HAPLN1的丢失有关，这导致了与文献中描述的相似的情况皮肤:降级。细胞外基质其中淋巴管被嵌入，减少了淋巴管内皮细胞对其结构支撑的固定，从而增加了通透性。

Weeraratna说:“众所周知，患有黑色素瘤的老年人淋巴转移的发生率比年轻患者低，但远端内脏转移的发生率更高。”“我们的观察表明，年龄较大淋巴管淋巴结作为抑制转移的屏障效率较低细胞可能是这个观察结果的基础。”

在这种情况下，将重组HAPLN1注射到老年黑素瘤小鼠的引流淋巴结中，增加了淋巴微转移的比率，同时降低了肺转移的频率转移性细胞在局部淋巴系统可能有治疗意义时，结合手术切除前哨淋巴结．

综合来看，这两项研究支持了HAPLN1作为长期生存的预后因素和潜在的新治疗途径的一种新的、基本的作用。