工程酶在临床前试验中消除尼古丁成瘾
斯克里普斯研究所的科学家们成功地在啮齿动物身上测试了一种潜在的新型戒烟疗法。
一项发表在科学的进步2018年10月17日，科学家给了尼古丁依赖者老鼠一种工程酶，在尼古丁到达大脑之前分解血液中的尼古丁。治疗迅速降低了动物服用尼古丁的动机，逆转了它们对尼古丁依赖的迹象，并使它们在再次接触尼古丁时不会复发。
“这是一个非常令人兴奋的方法，因为它可以减少尼古丁依赖，而不会引起渴望和其他严重的脱瘾症状，而且它在血液中而不是大脑中起作用，所以它的副作用应该是最小的，”斯克里普斯研究中心的首席研究员奥利弗·乔治博士说。
尼古丁依赖使吸烟者坚持吸烟，尽管吸烟对他们的健康有害。研究人员估计，大约60%尝试吸烟的人最终成为了日常吸烟者——大约75%的日常吸烟者在戒烟后复发。
通过阻止烟草烟雾中的尼古丁到达大脑来逆转尼古丁依赖一直被认为是一种很有前途的策略。然而，此前的努力还没有产生足够有效的降低血液中尼古丁水平的药物。
这项研究中测试的酶NicA2-J1是由恶臭假单胞菌产生的一种天然酶的变体。斯克里普斯研究所的化学教授、伊利·r·卡拉威(Ely R. Callaway, Jr.)博士金·简达(Kim Janda)的实验室对其进行了改进，以优化其效力、在血液中的停留时间和其他药理特性。Janda和他的同事在过去几年发表的研究表明，NicA2-J1能有效降低啮齿类动物血液中尼古丁的水平，并且对尼古丁依赖的简单大鼠模型有效。
在新的研究中，研究人员在更复杂的动物模型中测试了这种酶，这些模型是在乔治的实验室中开发的，可以更好地模拟人类吸烟者对尼古丁上瘾的情况。
在一组实验中，实验鼠在一个房间里每天呆21个小时，持续12天，在这个房间里，它们可以按下一个杠杆给自己静脉注射尼古丁。通过这种方式，他们学会了自我服用尼古丁，并对它产生了依赖。12天后，他们只能每48小时接触一次尼古丁，这导致他们在接触期间出现脱瘾症状，并且每当他们重新接触时，他们的摄入量就会增加——这是成瘾加深的典型迹象。
使用最高剂量NicA2-J1 (10 mg/kg)的动物在可能的情况下继续自我注射尼古丁，但表现非常低血液水平与没有接受这种酶的对照组相比。的迹象尼古丁戒断，例如对疼痛和攻击行为的易感性，在不接触期间，与未治疗的对照组相比，相应减少了。
“这就好像他们抽了20支烟，但只摄入了一两支尼古丁，所以他们的戒断过程就不那么严重了，”研究报告的第一作者、乔治实验室的博士后研究助理Marsida Kallupi博士说。
令人惊讶的是，即使NicA2-J1对尼古丁摄入大鼠的急性作用也是良性的。通常情况下，当动物高度依赖尼古丁时，服用一种突然阻断所有尼古丁活动的药物会触发戒断症状马上。乔治说:“这就像‘突然戒掉’一样——主题会感觉很糟糕。”“然而，这种酶的独特之处在于，它去除了足够多的尼古丁来降低依赖程度，但又留下了足够多的尼古丁来防止动物严重戒断。”
尼古丁依赖的另一个特征是，尽管会产生严重的不良后果，但仍会继续寻求尼古丁——对人类吸烟者来说，这些后果包括短期的肺功能和身体健康损害，以及长期的癌症、心脏病、中风和许多其他疾病的风险。George, Kallupi和他的同事们发现NicA2-J1可以减少成瘾大鼠对尼古丁的强迫动机。当每按压一次尼古丁的杠杆也会带来30%的几率脚部受到电击时，服用nic2 - j1的大鼠——与未服用的对照组不同——迅速减少了杠杆按压。
科学家们还模拟了另一个关键方面尼古丁依赖他们让大鼠戒掉尼古丁10天，然后给它们注射尼古丁，以重新唤醒它们对药物的渴望，并通过杠杆按压恢复它们对药物的接触。未经处理的大鼠被这种方式启动后，它们的杠杆压力增加了大量，而nica2 - j1处理的大鼠则减少了很多。当研究人员用一种诱导压力的药物引发复发时，也看到了NicA2-J1同样的有益效果，模拟了压力导致人类复发的方式。
有了临床前测试中如此有希望的结果，斯克里普斯研究团队现在希望将NicA2-J1带入人体临床试验。在此之前，科学家们将进一步优化NicA2-J1作为药物的特性。他们还计划在老鼠身上测试它与varenicline (Chantix)的对比，varenicline是一种阻断药物的化合物尼古丁大脑中的活动，目前被认为是最有效的戒烟药物。
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