调节小胶质活动可能减少炎症在神经退行性疾病

一群麻省总医院(MGH)调查人员提出,针对免疫checkpoints-molecules调节免疫系统的免疫细胞的活动称为小胶质细胞可以减少炎症方面的重要的神经退行性疾病如阿尔茨海默病、帕金森病和肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)。在他们的评论文章发表在10月份发布的自然神经科学小神经胶质细胞,他们将讨论如何控制活动在这些和其他神经退行性疾病导致神经退化。

“小胶质细胞有三种基本功能:一个“哨兵”函数,调查和感官改变大脑内,一个养育者的函数,会促进神经健康通过行动如去除死细胞和碎片,和一个“战士”功能,帮助大脑抵御感染和毒素,”约瑟夫·埃尔科解释说,医学博士,MGH中心的免疫学和炎性疾病和传染病的部门,报告的资深作者。“在健康的大脑,免疫检查点小神经胶质细胞抑制“战士”功能。中断的检查点发起或传播神经退化。”

而小胶质细胞一直被认为是大脑的先天免疫细胞,MGH团队是第一个描述这三个函数,基于细胞内的基因表达模式。详细说明后小胶质细胞执行这些功能,作者回顾流程如何出错在一些神经退行性疾病:

• 在阿尔茨海默氏症疾病周围,小胶质细胞积累β-淀粉样蛋白斑块,和几个小胶质基因的突变可以增加患该疾病的风险。小胶质细胞无法跟上持续生产的淀粉样β蛋白导致细胞炎症因子的释放,进一步妥协的养育者的功能,最终转变成引发持久的变异形式,破坏神经炎症;
• 在帕金森病中,活化的小胶质细胞在黑质丰富,大脑结构受损的疾病。宠物研究显示广泛的炎性小胶质细胞在病程早期,而证据表明同样的“双刃剑”的情况出现在阿尔茨海默疾病最初保护小胶质细胞逃避监管,导致持续损害neuroinflammation-also发生在帕金森氏症。
• 在ALS,炎症小胶质细胞附近发现了受伤的病人大脑中的神经元。在老鼠模型中携带突变SOD1基因一的几个基因,突变时,可引起遗传形式的ALS-microglia被发现在疾病发作但毒害神经的保护在后期。

调查人员最初还描述如何保护小胶质细胞能逃脱监管和成为多发性硬化症损害,亨廷顿氏舞蹈症,和其他几个神经退行性条件。

团队确定了三个潜在的免疫microglia-Trem2检查点,负责监管所有三个功能;Cx3cr1调节哨兵和养育者的功能,和progranulin通路,调节哨兵和养育者的功能。证据指向失调Trem2和progranulin的阿尔茨海默氏症、肌萎缩性侧索硬化症等疾病;和Cx3cr1被改变的疾病在阿尔茨海默病动物模型,帕金森病、肌萎缩性侧索硬化症等疾病。

虽然免疫治疗cancer-discovery检查站最近获得了诺贝尔奖虽然旨在抑制检查站阻止免疫系统攻击肿瘤细胞,神经退行性疾病的目标是激活的检查点可能减少和消除失控的存在,返回小胶质细胞健康神经状态。埃尔科和他的同事们正在努力改善的了解小胶质细胞有助于神经退化。

“小胶质基因转录的分析模式和监管在一些疾病状态,了解这些模式可以改变老化和疾病进展,和关联这些变化小胶质行为是至关重要的,”他说。“扩大研究动物模型与人类患者仍然是一个挑战,需要开发新的,可靠的基于患者样本的细胞模型和附加技术成像和分析。和新技术将小胶质细胞成三维organoids-miniature器官从生活组织一个至关重要的突破,需要实现。”El Khoury is an associate professor of Medicine at Harvard Medical School.