prmt1介导的选择性剪接在扩张型心肌病中的作用

发表在iScience日本筑波大学的Akiyoshi Fukamizu教授报道了PRMT1在扩张型心肌病(DCM)中的重要作用。

心脏将血液输送到所有器官和组织。在美国，每年因心肌病死亡的人数超过1万人。另一方面，DCM是最常见的心脏病类型之一，它会导致心肌增大和减弱，使心脏无法有效地泵送血液。此外，在登记接受心脏移植时，平均年龄为4岁，超过10%的DCM患儿在2岁时死亡。虽然已知的突变可变剪接调控基因RBM20已被证明能引起人类DCM，与DCM相关的基因表达和选择性剪接等遗传信息仍未确定。

精氨酸甲基化是蛋白质翻译后的修饰，由蛋白质精氨酸甲基转移酶(PRMTs)催化。PRMT1是哺乳动物细胞中活跃的一种主要甲基转移酶，调节细胞功能，如基因表达， DNA复制和细胞增殖。值得注意的是，这些功能是通过培养细胞实验确定的，而精氨酸甲基化的生理作用在很大程度上是未知的。

既往研究表明，心衰患者心脏组织中PRMT1的表达水平发生了改变。然而，我们并不了解PRMT1在正常或衰竭心脏中的作用。为了解决这个问题，研究人员制造了心脏特异性PRMT1敲除小鼠，即PRMT1- cko小鼠，它们心肌细胞即心肌中缺乏PRMT1。有趣的是，PRMT1- cko小鼠从幼年阶段就发生了严重的DCM和猝死，这表明PRMT1对正常心脏功能至关重要。

为了揭示PRMT1- cko小鼠心脏功能障碍的机制，研究人员将重点放在信使RNA (mRNA)选择性剪接上，因为一些剪接调控因子被称为PRMT1的甲基化靶点。选择性剪接是一种细胞系统，通过选择基因组的哪一部分来产生多种蛋白质基因应该翻译成蛋白质。使用高通量RNA测序(RNA-seq)进行基因分析，研究人员发现prmt1缺陷的多个基因存在异常的mRNA剪接模式心，表明选择性剪接的失调与PRMT1-cKO小鼠中观察到的心脏功能缺陷密切相关。

近年来，许多研究表明，mRNA剪接异常与DCM的发病机制有关;然而，其监管机制在很大程度上尚不为人知。“我们的发现可能成为理解DCM机制的突破，”Akiyoshi Fukamizu说。“DCM预后严重，尤其是在包括婴儿在内的年轻患者中。我们希望我们的研究将有利于DCM患者新疗法的发展。”

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