通过暂时关闭免疫应答，防止认知衰退 - 辐射脑肿瘤

治疗脑肿瘤以急剧成本，特别是儿童。超过一半的患者忍受这些肿瘤的放射治疗经验不可逆转的认知下降，这是对年轻患者特别破坏的副作用。到目前为止，科学家无法测试潜在的策略来防止这种问题，因为没有忠实捕获脑肿瘤的临床生命周期的实验室模型。

但在11月13日发表的新研究中eLife，UC旧金山科学家们报告了胶质瘤的第一类动物模型 - 最具侵略性和最常见的形式脑癌症在美国 - 这也可用于研究长期影响辐射携带肿瘤脑的治疗。使用这种鼠标模型，研究人员表明，临时抑制大脑免疫系统关键组分的药物可以防止辐射相关的认知下降。

治愈的成本

美国国家癌症研究所估计，今年将有近2.4万脑癌新病例。根据神经外科教授Nalin Gupta，医学博士，放射治疗是对这些恶性肿瘤的最常见的治疗方法是，但它确切地造成了巨大的收费。

“放射治疗对儿童和成人的认知功能具有显着影响，”UCSF贝尼夫儿童医院和新研究共同高级作者儿科神经外科院长Guppa。“然而，年龄发挥着重要作用，辐射对年轻的孩子来说具有更严重的影响。”

早期的研究发现，幼儿可能在辐射治疗后的几年内经历智商八到12点。这些患者也可能表现出特色的行为变化。

“如果你和这些孩子们交谈，他们通常会和你说话，”Gupta说。“但他们将解决问题解决，保留长期记忆和行政职能存在大量问题。有些人表现出行为异常，以及冲动，表现出脾气暴躁。”

弄清楚为什么放射治疗导致认知障碍，古普塔与UCSF神经透视学家Susanna Rosi，Ph.D.，博士学位，掌握以前发育的辐射神经效应专家鼠标模型研究宇宙辐射对宇航员的影响。

辐射将免疫系统从朋友转向敌人

Rosi实验室之前的研究发现，将老鼠暴露在辐射中会激活大脑的免疫系统——特别是一种被称为小胶质细胞的细胞。

“当大脑的免疫系统被一种侮辱激活时，比如辐射，我们通常会看到小胶质细胞开始影响突触，”罗西说，他是物理治疗和神经外科系的教授，也是这项新研究的资深合著者。

但在老鼠中，激活免疫系统的同样的侮辱也可以导致它去干草。

“免疫系统在受到诸如辐射之类的伤害后的激活最初具有保护作用，”罗西说。“但随着时间的推移，这种激活不会消失，反而会持续，并对神经元有害。”

在这些病例中，小胶质细胞继续监视大脑，但不再局限于受损区域。相反，它们开始攻击健康的大脑结构，导致认知障碍。研究人员认为，对脑瘤的放射治疗可能会以类似的方式使免疫系统超负荷运转。

一种新的模式出现

众所周知，神经胶质瘤的存在和暴露在辐射下都能激活大脑的免疫系统，所以没人知道免疫细胞对辐射的反应在有肿瘤的大脑和无肿瘤的大脑中是否相同。

“在本文中，我们想做的是模型，当您对辐射患者治疗那些患者时，患有脑肿瘤的患者实际发生的模型。为此，我们必须开发一种胶质瘤的小鼠模型，可重新发布诊所发生的内容通过辐射治疗和超越疾病，“古普塔，UCSF Helen迪尔家族综合癌症中心的成员。

虽然小鼠脑癌模型已经可用，但它们有一个固有的缺陷:为了将癌症引入大多数小鼠体内，研究人员必须关闭它们的免疫系统。但是考虑到免疫系统在神经胶质瘤微环境和大脑对辐射的反应中都扮演着重要的角色，依赖于这些所谓免疫缺陷小鼠的模型是不够的。

Gupta和Rosi设计了一种方法来将胶质瘤引入小鼠，而不通过选择胶质瘤细胞和具有相同免疫谱的小鼠菌株来关闭其免疫系统，从而允许癌症在免疫正常的小鼠中占据。使用该模型，他们能够在使用更准确地反映诊所发生的系统的系统期间和之后研究肿瘤的生物学。

辐射，不是癌症，危及认知

在这项研究之前，科学家们并不知道肿瘤是否导致了癌症患者的认知缺陷，或者这种影响是否仅仅是由辐射引起的。为了探究这个问题，研究人员对两组携带胶质瘤的老鼠进行了新颖的物体识别(NOR)测试——一种测试认知缺陷的方法——一组没有接受放疗，另一组接受放疗。

NOR测试表明，只有辐照的小鼠只有形成新存储器的问题;肿瘤本身似乎对认知能力没有影响，罗西表示，她以前的研究表明解释。

“海马 - 啮齿动物和人类的大脑地区，参与形成新的记忆 - 对辐射伤害更敏感，”她解释道。“我们使用与其他皮质结构相关的其他测试，而动物不会受损。辐射似乎特别伤害了参与学习和形成新的记忆的大脑区域。”

一种药物可以防止认知损伤

在建立治疗之后 - 不是疾病导致的认知障碍，研究人员弄清楚了如何在放射治疗后预防免疫系统损害脑的部位。

Rosi的实验室之前已经表明，由Calkeley，基于Berif.的Plexxikon Inc.开发的一个名为PLX5622的化合物，防止了在辐照之前施用时的认知损伤。该化合物通过抑制称为CSF-1R的大脑中的受体作用，该受体通常在损伤后激活大脑的免疫系统。

“通过使用这种化合物来消耗免疫力系统在照射时允许其自身以后再掺入，MICRIGLIA不再推动以改变突触。如果我们这样做，我们可以预防神经元损害，因此，防止在照射后随着时间的推移产生的认知缺陷，“ROSI说。

在此之前，研究人员将该化合物施用至肿瘤小鼠辐射治疗他们发现他们可以在不损害认知的情况下缩小肿瘤——如果这个结果可以在人类患者身上复制，将具有深远的临床意义。

“理想情况下，我们能够在预定治疗之前向患者提供这种化合物，并预防第一名，”Gupta表示，他并希望他和罗西希望将这项工作转移到临床试验中。

另一个靶向CSF-1R的Plexxikon化合物现在正在在几种临床试验中进行测试，说，Gupta，“一旦药物已经完成了另一种疾病的阶段，它相对容易批准将其重新批准为单独使用有证据表明它是我们希望我们的研究可以提供的。“

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