基因疗法能帮助安格曼综合症的孩子克服癫痫吗?

Angelman综合征是一种没有治愈的遗传疾病。孩子们长大了严重的智力障碍和一系列其他问题，可以说是癫痫发作的最糟糕。现在UNC学院的科学家发现了遗传疗法可能会降低癫痫发作易感性的证据。

发表在《临床研究杂志，研究标志着，第一次通过激活UBE3A基因的休眠副本，第一次科学家能够减少小鼠中的癫痫发作敏感性，因此它可以取代故障突变版本。在更换幼年中的错误基因的同时，减少癫痫发作，取代成年小鼠的故障基因无效。

北卡罗来纳大学的科学家们还发现证据表明，安格曼综合征中这种基因的缺失通过损害抑制性神经元的正常活动来促进癫痫发作。抑制性神经元通常是防止大脑回路被过度刺激的细胞。

高级作者Benjamin D. Philpot博士说:“这些发现应该是非常有用的开发和测试安格曼综合征的治疗方法。”Benjamin D. Philpot博士是凯南大学细胞生物学和生理学学系的杰出教授，北卡罗来纳大学神经科学中心的副主任，北卡罗来纳大学自闭症研究中心的成员。

Angelman Syndrome，为1965年首次描述它的儿科医生命名，大约有20,000人中的折磨，这意味着在美国综合征有超过16,000人。该综合征是由单个基因的功能丧失UBE3a，但奇数扭曲：Ube3a的突变体或删除拷贝是患者母亲继承的副本。这种母体拷贝在神经元至关重要，因为原因是仍然未知 - Ube3a的父拷贝通过称为基因组印记的机制在这些细胞中沉默。

UBE3A编码一种在重要的细胞废物处理和基因调节系统中起作用的蛋白质。神经元中这种蛋白质的缺失是如何导致安格曼综合征的，这一点一直不清楚。即便如此，科学家们一直在研究恢复神经元中UBE3A活性的候选疗法，从而预防或逆转这种疾病的部分或全部特征。这些症状包括癫痫，约90%的安格曼综合征患者患有癫痫，他们对标准的抗癫痫药物通常反应不佳。

这种疾病的某些方面反映出产前和产后早期的异常发育，而且可能永远无法通过出生后数年开始的治疗逆转。但安格尔曼患者的癫痫通常在2岁或3岁时才开始发作，这表明早期替换UBE3A可能治愈或预防癫痫。菲尔波特和他的同事们决定调查基因恢复需要多早。他们利用了安格曼综合症小鼠模型，在该模型中，研究人员插入了UBE3A基因的工作副本，该基因在科学家用化学开关打开它之前一直处于休眠状态。

科学家们发现，打开UBE3A并不能阻止或逆转成年安格曼小鼠对癫痫的高易感性。然而，在老鼠三周大时开启该基因可以使它们像普通老鼠一样抵抗癫痫发作。

“一只老鼠的三个星期的年龄对应于人类的幼儿，所以这表明在童年时期可能有一个机会窗口，以防止angelman综合症癫痫，”第一作者宾馆说：a博士后研究人员在菲尔波特实验室，他们履行了大部分主要实验。

安格尔曼综合征研究人员的另一个大问题与受该疾病影响的神经元有关。Philpot想知道，要成功治疗这种情况，需要在所有类型的神经元中恢复UBE3A活动，还是仅仅在一些神经元中?

Philpot的团队从兴奋性神经元中移除具有功能的UBE3A——它会触发连接神经元的活动——并观察到结果小鼠没有受到影响。然后，他们只在抑制性神经元中阻断该基因，抑制性神经元的活动通常会平静下来，并调节连接的神经元，从而防止可能引发癫痫的神经过度活动。当UBE3A从抑制神经元中消失时，小鼠甚至比所有神经元中都没有UBE3A的小鼠更容易发生癫痫。

Philpot说:“这个结果意味着，如果你想限制安格曼综合征中的癫痫，你至少需要恢复抑制神经元中的UBE3A的功能。”

研究人员在刺激易患小鼠的大脑检查癫痫发作小鼠的大脑时获得了另一个线索，特别是在称为海马的大脑的区域。它们检测到围绕神经元（PNNS）的异常积累 - 周围的神经元并阻止它们进行新连接。异常的PNN形成以前已与癫痫发作相关联。科学家发现，年轻人没有发生异常的PNN沉积老鼠UBE3A的活动已经恢复。

“我们现在可以把这些异常的pnn看作是增强癫痫易感性的生物标志物，”Philpot说。“我们现在想要确定这些结构是否真的造成了发作易感性，例如通过破坏抑制的连接神经元通常会在大脑的这个区域产生。”

Philpot和北卡罗来纳大学的合作者，以及其他地方的其他研究人员，正在研究潜在的Angelman并发症状治疗方法，包括将在脑细胞中激活先前沉默的ube3a的沉默拷贝的药物。

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