研究人员发现抑制一种蛋白质破坏了帕金森病中所见的有毒团块

帕金森病的定义特征是α-突触核蛋白蛋白的团块，其积聚在大脑的电机控制区域，破坏产生多巴胺的神经元。自然过程无法清除这些集群，称为乐乐体，没有人证明如何停止积聚以及丛生的崩溃 - 直到现在。

乔治城大学医学中心（GUMC）的神经科医生团队通过小鼠和人性大脑的研究发现，Lewy Stodies发展的一个原因是一个分子USP13已经删除了所有的“标签”α-突触核蛋白这标志着蛋白质会被破坏。有毒的α -突触核蛋白堆积在一起，永远不会被带走。

发现，发表在人类分子遗传学，表明，抑制帕金森病的小鼠模型中的USP13均消除了石油机构，并阻止他们再次建立。USP13移除的“标签”称为泛素，其标记α-突触核蛋白进行降解。

“这项研究提供了新的证据，表明USP13影响路易体蛋白团块的发育和清除，提示靶向USP13可能是帕金森病和其他类似形式的神经变性的治疗靶点，”该研究的首席研究员，医学博士，神经学助理教授刘晓光说。

有三种形式的运动障碍与阿尔法突触核蛋白的形成有关。这些“突触核蛋白病”包括帕金森氏症、路易体痴呆和多系统萎缩。

Parkin是泛素连接酶的家族之一。泛素化是将分子用泛素标记（或标记）的方法，并指向切断它们的细胞机。USP13被称为脱蛋白酶，其从蛋白质中除去泛素标签。USP13通过从蛋白质中除去泛素标签（De-ubiquitination）来使Parkin无效。Parkin功能的丧失导致帕金森病的基因遗传形式。

研究开始于对捐赠大脑用于研究的11名帕金森病患者和9名非帕金森病患者进行尸检。在死亡后4到12小时进行的尸检发现，与对照组相比，帕金森病患者中脑中的USP13水平显著升高。

在这项工作之前，从未发现过验尸杀死后验尸大脑的USP13的过度表达。它的存在表明该分子可能会降低Parkin与泛素标记蛋白质的能力，或者可以从α-突触核蛋白等某些分子中脱离泛素，导致α-突触核蛋白等蛋白质大脑中有毒团块，“Charbel Moussa，MBBS，Ph.D.，研究高级调查员和GUMC翻译神经治疗计划总监。

帕金森病的小鼠模型的研究随后证明了爆炸USP13基因增加了α-突触核蛋白泛素化和破坏。研究人员还看到USP13敲低保护小鼠免受α-突触核蛋白诱导的多巴胺神经元死亡。小鼠具有改善的电动机性能;Parkin蛋白质增加，α-突触核蛋白被清除。

研究人员还发现，一种正在研究的治疗帕金森氏症的新疗法，尼罗替尼，当USP13被抑制时效果更好。尼洛替尼被FDA批准用于特定的血癌。

“我们的发现清楚地表明USP13的抑制是激活Parkin并抵消α-突触核蛋白脱普突出的战略步骤，以增加毒物蛋白质清除”添加了摩尔莎。“我们的下一步是开发USP13的小分子抑制剂，以与尼洛替尼结合使用，以最大化帕金森和其他神经变性疾病的蛋白质清除。”

“据我们所知，这些数据首次阐明了USP13在神经退行性变中的作用，”刘说，暗示了其他神经退行性变疾病的特征蛋白质团块，如Alzheimer的疾病，可能有类似的病理。

“包括α -synuclein在内的神经毒性蛋白的清除可能取决于泛素化和去泛素化之间的平衡，”她说。

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